Nowotwory są trudnym przeciwnikiem. Czyż nie chcielibyśmy co dzień czytać takiej wiadomości: „próba kliniczna nowej terapii przeciw agresywnemu rakowi trzustki zakończona sukcesem”? Dzisiaj jest ten dzień. Badania kliniczne nowych leków z rzadka trafiają na łamy czasopism tak ogólnych w swych naukowych zainteresowaniach, a jednocześnie tak prestiżowych, jak „Nature”, „Science” czy „PNAS”. Ich miejsce bowiem jest w znacznie bardziej specjalistycznych czasopismach naukowych, czytanych zasadniczo wyłącznie przez fachowców w danej dziedzinie, np. onkologii czy farmakologii.Dziś jednak, dzięki zespołowi onkologów, immunologów i biostatystyków z Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku dowiedzieliśmy się z łamów „Nature”, że opracowana przez nich zindywidualizowana szczepionka na bazie mRNA z dobrym skutkiem wspomaga stosowaną dotąd znacznie mniej skuteczną, choć nowoczesną terapię gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC). Wspomniany zespół uczonych pracował pod kierunkiem Benjamina Greenbauma i Vinoda Balachandrana z kolegami z Icahn School of Medicine w nowojorskim szpitalu Mount Sinai i niemiecką firmą BioNTech (której po pandemii chyba nikomu już nie trzeba przedstawiać, bo to jej pomysł na szczepionkę przeciw COVID-19 zrealizowała firma Pfizer). Żeby pójść dalej, musimy sobie po pierwsze wyjaśnić, że mowa tu o nowotworze, który dziś, w krajach najwyżej uprzemysłowionych i stosujących już rutynowo tzw. zindywidualizowane immunoterapie nowotworów (CAR-T), jest śmiertelny dla 88 proc. swych ofiar w kilkanaście miesięcy od diagnozy. To jeden z trzech najbardziej zabójczych nowotworów w krajach o wysokim poziomie opieki medycznej. Jego „podstępność” wynika z tego, że rozwija się na początku bardzo wolno, nie dając żadnych praktycznie objawów, potem zaś bardzo szybko, diagnoza zatem na ogół jest bardzo późna. Po drugie warto pojąć, że rutynowa terapia stosowana w nowojorskich warunkach w sytuacji tej diagnozy obejmuje chirurgiczne usunięcie guza, a następnie podanie terapeutycznych przeciwciał monoklonalnych atezolizumab (immunoterapia anty-PD-L1), i następnie zmodyfikowaną wersję czterolekowego schematu chemioterapii (mFOLFIRINOX, zawierający kwas folinowy, fluorouracyl, irynotekan i oksaliplatynę).Współczesna onkoterapia to trudny temat, więc w poprzednim akapicie pojawiło się wiele trudnych słów, nawet zanim dołożono do terapii standardowej nowe szczepionki terapeutyczne mRNA. Trzeba wyjaśnić, że PD-L1 to takie białko zakotwiczone w błonach komórek, którego zadaniem jest tłumienie działania układu odporności, gdy ma miejsce jego nadmierna stymulacja, lub ważne jest, by on zbyt aktywny nie był (np. w ciąży, aby matka nie odrzucała płodu jako „ciała obcego”). Gdy zatem podamy pacjentowi przeciwciało specyficznie blokujące to białko (atezolizumab), to owego hamowania działania aktywności układu odporności nie powinno być. Jest ważne, by w sytuacji rozwijającego się nowotworu układ odporności był specyficznie, przeciwnowotworowo na najwyższych obrotach, bo nic tak nie zabije skutecznie i w miarę dla nas bezpiecznie nowotworu, jak nasz własny organizm. Tylko w tym celu musi raka rozpoznać. A cała bieda w tym, że rozpoznawać go nie chce, bo gdy ów nowotwór nie był jeszcze jakimś okropnym gruczolakorakiem, tylko jedną, a potem kilkoma „zbuntowanymi”, zmutowanymi komórkami, to układ odporności przyzwyczaił się do oglądania ich, zamiast je „zabić na śmierć”. Gdy zaś komórki rakowe zaczną wreszcie szybko się mnożyć, a guz rosnąć, w układzie odporności nie ma już szansy na alert. I to właśnie trzeba zmienić. Niestety, coraz częściej dostępny terapeutycznie aczkolwiek szalenie drogi system CAR-T, który indywidualnie u konkretnego pacjenta modyfikuje limfocyty T w celu rozpoznawania komórek nowotworowych, ergo skuteczniejszego ich namierzania i niszczenia, nie był skuteczny w przypadku tego raka trzustki. Ta terapia jest droga, gdyż naukowcy pobierają białe krwinki zwane limfocytyami T od konkretnych pacjentów, modyfikują je genetycznie, a następnie wstrzykują uzyskane komórki T-CAR tymże samym pacjentom, aby atakowały ich nowotwory, stymulując jednocześnie resztę układu odporności do walki.Także inna metoda, związana ze stosowaniem inhibitorów systemu hamowania aktywności układu immunologicznego (prosto rzekłszy to takie molekularne klocki wkładane pod pedał hamulca układu odporności, więc pedału nie można nacisnąć), nie była szczególnie skuteczna w tym przypadku. Choć doczekała się Nagrody Nobla z medycyny w 2018 r. dla Jamesa Allisona i Tasuku Honjo. Lekiem tego typu jest wspomniany atezolizumab, ale sam nie będzie tu działał. Gruczolakorak trzustki to taki nowotwór, przy którym onkolodzy rozkładają ręce. Tym bardziej cieszy, że BioNTech idzie za ciosem i po opracowaniu skutecznej szczepionki przeciw COVID-19 wrócił do swoich pierwotnych zamierzeń, by powoływać do istnienia szczepionki przeciwnowotworowe oparte o mRNA. Pisywałam już o tym, ale warto to wciąż powtarzać, gdyż to podejście jest bardzo nowatorskie, a jednocześnie ostatecznie prostsze i tańsze niż terapia oparta o CAR-T przy tym samym poziomie indywidualizacji, czyli dostosowania do pojedynczego pacjenta. Co jest marzeniem współczesnej medycyny.Na czym to polega? Podobnie, jak w CAR-T chodzi o potrząśnięcie zaspanym układem odporności, a wręcz rozjuszenie go. A dokładnie owych limfocytow T, których rolą jest zabijać chore i zakażone wirusami komórki. Komórki nowotworowe są jednak „sprytne” i ukrywają swoje zmutowane, zmienione białka. Gdyby ich białka były normalne, miały prawidłową sekwencję, komórka byłaby zdrowa, a nowotwór się nie rozwijał. Skoro białko jest zmienione, układ immunologiczny powinien być zdolny je rozpoznać.Trzeba go jednak w tym przypadku do tego po prostu zmusić. Metodą znaną nam z podwórka: nic na siłę, wszystko większym młotkiem. Trzeba zatem sprawić, by pacjentowi zostały podane cząsteczki mRNA szczepionki, niosące nowotworowy, zmutowany gen, kodujący wadliwe rakowe białko. W tym przypadku nazwano taką cząsteczkę autogen cevumeran. Podawano ją po zablokowaniu hamulców immunologicznych przez atezolizumab, przed zaś śmiertelną, zwłaszcza dla osłabionych już komórek nowotworowych, chemioterapią. Każda szczepionka była zindywidualizowana w tym sensie, że po wycięciu trzustki danego pacjenta, to jego wariant mutacji konkretnego białka był uwzględniony w wytwarzanej dla niego szczepionce. Do badania klinicznego w tym nowatorskim schemacie terapeutycznym zgłosiło się 16 pacjentów. U ośmiorga z nich po podaniu szczepionki mRNA specyficzne przeciwnowotworowe białe krwinki stanowiły aż 10 procent wszystkich obecnych w ich krwi limfocytów T! Żaden z tych pacjentów nie miał nawrotu (remisji) gruczolakoraka trzustki przez kolejne 18 miesięcy (tyle prowadzono obserwację). Ci, którzy nie zareagowali na szczepionkę, nie mieli tyle szczęścia. Ich średnie przeżycie wyniosło 13,4 miesiąca. Co ciekawe, nie była to u nich jakaś wewnętrzna kwestia niereagowania na szczepionki mRNA w ogóle, bo wszyscy pacjenci dostali kontrolnie szczepionkę przeciw COVID-19 i odpowiedzieli na nią prawidłowo. Jest zatem wiele jeszcze mechanizmów immunologicznych oraz na styku nowotworu trzustki i układu odporności, których nie znamy. Jednak zmiana z 12 proc. osób bez remisji na 50 proc., choć badanie nadal jest niewielkie i z pewnością będzie wymagać powtórzenia na większej grupie chętnych pacjentów, daje nadzieję. O komentarz do tych – radosnych moim zdaniem – informacji poprosiłam prof. dr. hab. Jacka Jemielitego z Centrum Nowych technologii Uniwersytetu Warszawskiego, który jest specjalistą od trwałości cząsteczek RNA, a od kilku lat jest poważnie zaangażowany w polskie projekty prac nad szczepionkami na bazie mRNA. Co więcej, to jego odkrycie (i patent) zapewniło niezbędną do działania stabilność w ludzkim organizmie szczepionki przeciw COVID-19 firm Pfizer/BioNTech.Profesor Jemielity zapewnił najpierw, że po opanowaniu pandemii (w sporej mierze dzięki skuteczności wycelowanych w SARS-CoV-2 szczepionek RNA) coraz więcej dowiadujemy się o postępach na polu innych zastosowań terapeutycznego mRNA, czyli np. terapeutycznych szczepionkach przeciwnowotworowych, terapiach przeciw genetycznym chorobom rzadkim, wykorzystaniu mRNA w edycji genomu, czy medycynie regeneracyjnej i komórkowej. Według polskiego uczonego w tej chwili trwa kilkaset badań klinicznych z wykorzystaniem tej technologii. Nowotwory jednak zdaniem prof. Jemielitego są trudnym przeciwnikiem na tym polu, a to m.in. ze względu na ich wielką różnorodność i zdolność do zmian molekularnych już w trakcie trwania choroby czy liczne mechanizmy unikania reakcji układu immunologicznego. „Poziom trudności tego zadania doskonale pokazuje sprawozdana wyżej publikacja. Jej wyniki z jednej strony napawają nadzieją, bo pokazują, że wśród tych pacjentów, którzy pozytywnie zareagowali na podane mRNA, wszyscy przeżyli co najmniej 18 miesięcy, ale z drugiej – widzimy, jak wiele jest jeszcze do zrobienia w tej dziedzinie. Sam schemat terapii przedstawiony w pracy jest bardzo złożony, a szczepionkę mRNA trzeba podać aż w ośmiu dawkach. Choć zatem podanie szczepionki mRNA robi różnicę, to z pewnością oczekujemy od technologii mRNA więcej” – stwierdził polski specjalista. I z tej pracy i z naszej rozmowy wynika jedno: jest jeszcze wiele do zrobienia jeśli chodzi o samą technologię terapeutycznego mRNA (lepsze właściwości terapeutyczne, skuteczniejsze metody dostarczania mRNA do komórek docelowych, lepsze bioinformatyczne metody typowania antygenów w podejściu spersonalizowanym, lepsze zrozumienie mechanizmów molekularnych, które chronią nowotwory przez reakcją układu immunologicznego itd.).Jak zapewnia prof. Jemielity, „zarówno w naszym Zespole pracującym na Uniwersytecie Warszawskim, jak również w spółce spin off Uniwersytetu, nazwanej ExploRNA Therapeutics, pracujemy nad rozwojem technologii mRNA, aby przy jak najmniejszej dawce mRNA uzyskiwać jak największą odpowiedź terapeutyczną. W wielu różnych układach biologicznych udaje się uzyskiwać kilkukrotne zwiększenie aktywności mRNA, a w niektórych przypadkach nawet kilkudziesięciokrotne. Nadchodzi czas trudnej i niezwykle kosztownej weryfikacji tych wyników laboratoryjnych w badaniach klinicznych”. Nieczęsto się zdarzają w onkoterapii bardzo dobre wieści, bo tu wszystko „działa na myszach”, a na ludziach już niekoniecznie. Pozostaje żywić nadzieję na dwie rzeczy. Po pierwsze, że w przypadku tego jednego z najbardziej śmiertelnych nowotworów nadzieja uzyskana dziś zostanie potwierdzona szerzej w przyszłości. Po drugie zaś, że zindywidualizowane szczepionki mRNA zagoszczą w niedalekiej przyszłości tam, gdzie było już od dawna zaplanowane dla nich miejsce – na półce ze skutecznymi lekami przeciwnowotworowymi. Jeśli polscy uczeni się do tego przyczynią, tym lepiej.