Paleoimmunologia - co cię nie zabije, to wzmocni i osłabi zarazem

Jak, jako gatunek Homo sapiens zmienialiśmy się na naszej ewolucyjnej drodze ku naszej dzisiejszej wrażliwości na choroby? Czy istotnie plagi takie jak dżuma, trąd, cholera, gruźlica, ospa nas wyrzeźbiły? A może robiły to znacznie mniej spektakularne i niesprawozdane w kronikach drobne zakażenia dnia codziennego? Odpowiedzi istnieją, a szukają ich paleoimmunolodzy.

Z teorii Darwina wiemy na ogół tylko to, że przeżyje najlepiej przystosowany. Z historii nauki (niewiele jej niestety w szkole) zapamiętaliśmy, że kiedyś masowo umierano na choroby zakaźne i dopiero nadejście ery szczepionek i antybiotyków sprawiło, że cmentarze dziecięce nie są dziś największymi połaciami cmentarzy komunalnych. Na biologii – gdzie o układzie odporności było stanowczo za mało – mogliśmy się dowiedzieć, że ów układ „się uczy”, czyli w zetknięciu z drobnoustrojami chorobotwórczymi zmienia i powstaje w nim dość szczególna pamięć. Trochę na zasadzie „co cię nie zabije, to cię wzmocni”. Nie zapominajmy jednak i o drugiej zasadzie: co cię nie zabije, to zmutuje i spróbuje jeszcze raz. Prosta logika wskazuje, że zmiany te zachodziły w czasie i są częścią naszej historii, jako ludzi.

Odkąd dekadę temu lub nawet już dwie zakrólowała genomika, stawianie pytań o ewolucję naszego układu odporności ma nieco głębszy sens. Nie musimy się bowiem gubić w możliwych wyjaśnieniach. Takich, jak np. potwierdzona później badaniami teoria J.B.S. Haldane’a sprzed 70 lat nt. związków między anemią sierpowatą a malarią. Mutacje powodujące to poważne schorzenie hematologiczne, znacząco skracające życie, są rzadkie w naszej strefie klimatycznej, a znacznie częstsze w tropikach. Heldane zaproponował, że działa tu silna presja selekcyjna nieobecna w Europie czy USA, a dokadnie malaria. Ponieważ jest to presja doboru naturalnego silniejsza od anemii (anemicy umierali niegdyś w wieku dającym im szanse na potomstwo, gdy na malarię wywołaną Plasmodium falciparum umierają głównie dzieci), ilość osób niosących „chory” gen anemii sierpowatej jest znacznie wyższa, bo to się opłaca – chroniąc przed malarią.

Takich adaptacji w historii naszego rodzaju Homo i gatunku musiało być więcej, choćby z tego względu, że dokonywał on ekspansji na nowe terytoria, a świat dookolny zmieniał się. Inne są choroby tropikalne, a inne panują na Syberii. Drobnoustroje lubią określone siedliska znacznie bardziej niż inne, czy są roznoszone przez zwierzęta obecne tylko tu, a nie gdzie indziej. Teoria mówi, że nic nas tak nie wyrzeźbiło, jako gatunku, jak choroby zakaźne. Jak to jednak bywa z każdą teorią naukową, trzeba ją teraz udowodnić. Skoro mamy genomikę, to genomicznie – a dokładnie archeogenomicznie.

To właśnie bowiem archeo- czy paleogenomika umożliwiają nam zaglądanie w DNA naszych przodków. Jak dotąd, niekoniecznie starszy niż 100 tys. lat, ale i to niemało, choć na ewolucyjnym zegarze naszej gałęzi na drzewie życia, która jakieś 2,4 mln lat sobie liczy, wziąwszy pod uwagę wszystkich istotniejszych i raczej pewnych przodków, to zasadniczo odpowiednik jednej godziny. Lepiej jednak wiedzieć, co się działo w ostatniej godzinie, niż błądzić całkowicie.

Ewolucja jest procesem powolnym, ale presja selekcyjna ze strony drobnoustrojów chorobotwórczych i pasożytów jest teoretycznie jedną z najsilniejszych, które nas uciskały. Przynajmniej do wspomnianego już czasu sprzed stulecia, gdy coraz lepiej nauczyliśmy się wrogie mikroorganizmy zwalczać. Oczywiście, pytania badawcze o ten proces można stawiać bardzo szczegółowo, aby dotyczyły konkretnych epok lub by analizowały wpływ owych presji selekcyjnych na obecne ryzyko rozwoju chorób zapalnych lub autoimmunologicznych. Geny bowiem czy całe obszary genomu zaadaptowały się do sytuacji (jak wspomniany gen kodujący określony typ hemoglobiny do nacisku ze strony malarii) i już z nami zostały. Dziś, gdy nacisku ze strony jakiegoś drobnoustroju chorobotwórczego już nie ma, będą nadal wywierać wpływ na naszą populację, bo coś tam jednak konkretnego kodują, a to może być dla naszego życia lepsze lub gorsze.

Najnowsze badania, które bardzo warto w tym archeogenetycznym kontekście immunologii wspomnieć, opublikowano właśnie na łamach „Cell Genomics”. Wykonali je genomicy z Instytutu Pasteura w Paryżu wraz z kilkoma amerykańskimi współpracownikami z Instytutu Rockefellera i Howard Hughes Medical Institute. Uczeni skorzystali z dostępnej bazy archeogenomów obejmującej 2879 osób żyjących na terenie dzisiejszej Europy w ciągu ostatnich 10 tys. lat. Czyli tak od neolitu po współczesność.

Analiza setek tysięcy mutacji jednocześnie nabywanych w czasie pozwoliła ustalić, które z nich miały rosnącą częstość. Sytuację taką nazywamy selekcją pzoytywną. Zakłada się, że przynoszą one one jakąś korzyść, zatem dobór naturalny je promuje. Były one zlokalizowane głównie w 89 genach związanych jakoś z wrodzoną odpowiedzią immunologiczną, w tym szczególnie w genach OAS, które są odpowiedzialne za aktywność przeciwwirusową. Ewolucyjnie rzeźbione intensywnie były również w naszej nieodległej przecież historii geny odpowiedzialne za układ grup krwi ABO.

Ponieważ większość zaobserwowanych mutacji „pozytywnych” miała miejsce 4500 lat temu (to są czasy epoki brazu), uczeni sugerują owe adaptacje poważnym wzrostem ludzkiej populacji, a zatem kontaktów. Niczego bowiem tak efektywnie ludzie nie wymieniają podczas kontaktów, jak drobnoustroje i poglądy. Jest to czas rozprzestrzeniania się poważnych epidemii, pojawia się dżuma, występuje malaria – choć nie tak zabójcza, jak ta afrykańska, ale też niczego sobie choróbsko.

Jest to jednak również epoka gwałtownego rozprzestrzenienia się na kontynencie naszego indoeuropejskiegho przodka z pontyjskich stepów, który wyrugował dość skutecznie tych, co przed nim żyli w Europie (neolitycznych łowców-zbieraczy) czy przyszli znacznie wcześniej (anatolijskich rolników). Nie oglądamy jednak zalewu jego wariantu genetycznego, który nie tyle selekcjonowały wyłącznie zabójcze mikroby, co zabójcze miecze i pochodnie palące całe osady, gdyż uczeni zastosowali algorytm pozwalający równoważyć pochodzenie etniczne badanych próbek.

W sytuacji odwrotnej, czyli selekcji negatywnej, gdy częstość konkretnych wariantów genetycznych wyraźnie spadała w czasie, potencjalnie niekorzystne dla odporności na choroby zakaźne mutacje były również zlokalizowane w genach związanych z wrodzoną odpowiedzią immunologiczną, takich jak TYK2, LPB, TLR3 i IL23R. Co więcej, mikrobiolodzy z Instytutu Pasteura wykonali doświadczenia z tymi wariantami, które przetrwały i które zniknęły, by jak sami piszą „wykryć selekcję kierunkową działającą na określone linie leukocytów i eksperymentalnie wykazać, że najsilniejszy wyselekcjonowany negatywnie wariant kandydata w genach odporności, białko wiążące lipopolisacharyd (LBP) D283G, jest hipomorficzny”. Z naukowego na nasze oznacza to, że pewien konkretny gen kodujący białko wiążące silnie element bakterii gramujemnych, jak Salmonella, miał historycznie wiele wariantów, ale ostał mu się tylko jeden czy dwa główne. Resztę, jako mniej skuteczne do zwalczania zakażeń, dobór skasował z populacji europejskiej. Stało się to też w epoce brązu.

Oczywiście my żyjemy w postnowoczesności, ale musimy nieść nadal ciężar tej „brązowej” selekcji. Jak wykazali Francuzi, analizując trwanie w czasie kilku tysięcy wariantów genetycznych, o których wiadomo, że zwiększają podatność na gruźlicę, zapalenie wątroby, HIV lub COVID-19, a z drugiej mańki na reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy lub nieswoiste zapalenie jelit, co nas wzmocniło wtedy, to nas osłabia teraz. Czyli mutacje związane ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń zapalnych stały się częstsze w ciągu ostatnich 10 tys. lat, podczas gdy częstość mutacji związanych z ryzykiem rozwoju chorób zakaźnych zmniejszyła się. No bo to są mniej więcej te same geny i albo mają wariant mniej skuteczny wobec zabójczych mikrobów, albo bardziej skuteczny, no ale jednocześnie skuteczność owa oznacza stan zapalny, który nie zawsze umiemy kontrolować, a wywołać go nader łatwo.

Pisałam już o tym podczas pandemii COVID-19, że badania paleogenopmiczne i grzebanie w genomach naszych archaicznych przodków, jak neandertalczyk, pozowliły głebiej zrozumieć zabójczą wrażliwość niektórych z nas na zakażenie wirusem SARS-CoV-2. To za te „medyczne związki” swoich bezprecedensowych badań nad genomem neandertalczyka Nagrodę Nobla z medycyny w roku ubiegłym odebrał Svante Pääbo.

Skoro neandertalczyk zostawił nam takie trudne dziedzictwo (ale oczywiście również mnóstwo fantastycznych i przydatnych dziś rzeczy), spokojnie można przyjąć, że ta ewolucja trwała też później i jest w genomach naszych przodków zapisana. Oczywiście nikt nie jest w stanie się uodpornić na wszystko a drobnoustroje szybko mutują (toteż mimo licznych zmian i selekcji 4,5 tys. lat temu, nadal umieraliśmy masowo na dżumę, cholerę, malarię czy ospę), a ewolucja nie prowadzi do powstania jakichś populacji doskonałych, tylko najlepszych na dany czas i w danym środowisku.

Nasz układ odporności ewoluuje ciągle, aczkolwiek warto sobie uświadomić, że presja wywoływana na nas przez choroby zakaźne, które zabijały dzieci przed wydaniem potomstwa, jest znacznie niższa, niż ta niesiona wraz z chronicznymi stanami zapalnymi czy chorobami autoimmunologicznymi dotykającymi dorosłych i starszych.

#paleoimmunologia #choroby #nauka