Nobel za chemię „klik” i możność śledzenia dzięki niej procesów życiowych w komórkach

Szwedzka Królewska Akademia Nauk postanowiła dziś przyznać Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii za tzw. chemię „klik” i chemię bioortogonalną. Dziś wykorzystaną do tworzenia cząsteczek nowoczesnych leków, polimerów etc. Nawet w żywych komórkach, gdzie pozwala to śledzić na żywo procesy zachodzące tam dzięki mikroskopii, a także np. diagnozować choroby czy dostarczać specyficznie leki do komórek. To Nobel za podstawową metodę wykorzystywaną dziś w chemii.

Jak tworzyć wiązania między cząsteczkami w sposób wydajny, wybiórczy i bezpośredni – oto wielkie wyzwanie chemii od jej zarania. Za wymyślenie pewnego bardzo sprytnego na to sposobu Szwedzka Królewska Akademia Nauk nagrodziła dziś Nagrodą Nobla w dziedzinie chemii troje uczonych: Amerykanina Barry’ego Sharplessa (tego ponownie, pierwszy Nobel w 2001 roku), Duńczyka Mortena Meldala i Amerykankę Carolyn Bertozzi. Rzecz powstawała na przełomie wieków jako teoria, a dziś nagrodzone pomysły na reakcje chemiczne są szeroko stosowane i przynoszą nam wszystkim wiele korzyści na co dzień.

Co nam się kojarzy z „klik-klik”? Gdy np. zapinamy plecak na specjalne plastikowe urządzonka, gdzie wnętrze wchodzi w zewnętrzną ramkę, zahacza się i bez specjalnego naciśnięcia nie jesteśmy w stanie tego połączenia otworzyć. W dane zapięcie wejdzie specyficznie tylko jeden rodzaj wewnętrznej części, połączyć w ten sposób można bardzo wiele kolejnych zapięć, a połączenie jest szybkie i nie do łatwego rozłączenia. Takie coś – tylko na poziomie niewidocznych gołym okiem cząsteczek – wymyślił Barry Sharpless ze Scripps Research, Instytucie położonym pięknie nad oceanem w kalifornijskim La Jolla.

Jak mi opowiedział prof. dr hab. Marcin Drąg z Wydziału Chemii na Politechnice Wrocławskiej, który w latach 2005 do 2008 był na stażu podoktorskim w The Burnham Institute for Medical Research położonym po drugiej stronie ulicy od Scripps Research Institute, ten 2001 rok to był taki moment, gdy Barry Sharpless dostał Nobla i zamiast usiąść na laurach uznał, że czas zająć się czymś innym w chemii, czymś nowym. I tak opracował teorię, koncepcję reakcji typu „klik”. To jednak nie koniec, bo od teorii do praktyki wiedzie w chemii długa droga. Napędzała jednak wszystkich w tamtym czasie myśl, aby poszukiwać metody na tworzenie leków czy metod diagnostycznych, które będą maksymalnie specyficzne i będą do zastosowania w żywych organizmach, w komórkach.

Oczywiście bowiem nie każda reakcja chemiczna tak się zachowuje, jak owo zapięcie na plecaku czy – jak sobie to wyobrażam, skoro Barry Sharpless jest zapalonym wędkarzem – na torbie wędkarskiej. Okazało się, że aby kliknęło między dwoma dużymi cząsteczkami trzeba sprawić, by jedna z nich miała zakończenie azydkowe, a druga, którą chcemy do niej przypiąć – alkinowe (dawniej alkiny nazywaliśmy na chemii acetylenami). Reakcja była jednak – jak wyjaśnił mi prof. Drąg – niespecjalnie wydajna i niespecjalnie specyficzna i dawała wiele produktów. Dopiero zastosowanie niezbędnego miedzianego katalizatora zagwarantowało molekularne połączenia typu klik-klik, będące rodzajem reakcji cykloaddycji, którą opracowali niezależnie Barry Sharpless i Morten Meldal z Uniwersytetu Kopenhaskiego. Uzyskane połączenia są specyficzne, stabilne i powstaje tylko jeden, pożądany produkt reakcji.

Chemicy są jak dzieci bawiące się w gotowanie, absolutnie zafascynowane skutkami swojego pichcenia, zatem reakcja zyskała natychmiast nie tylko tzw. szerokie echo, ale – jako pożyteczna i nietrudna w przeprowadzeniu – zagościła w wielu laboratoriach syntezy organicznej. 

W dodatku zainteresowali się nią biolodzy, którzy zawsze szukają sposobów, jak obserwować, co się dzieje w żywych komórkach, wiedząc co, jest co. Potrzeba do tego tzw. znakowania, a zatem chemicznych znaczników, które będą barwne, albo będą świeciły, albo będą przeprowadzały jakąś łatwą do zlokalizowania, bo np. barwną reakcje chemiczną, a co więcej – nie będą szkodzić owej żywej komórce, którą chcemy obserwować. Jeśli jednak ma to działać w żywych komórkach, musimy zapomnieć o jonach miedzi jako katalizatorze.

Druga grupa poszukiwaczy znaczników to badacze z zakresu diagnostyki laboratoryjnej. Wiele bowiem testów wymaga, aby konkretny enzym czy przeciwciało będące częścią owego testu wyznakować. Wtedy łatwo zobaczyć czy zmierzyć wynik reakcji i ustalić, ile mamy np. we krwi danego hormonu peptydowego czy białka atakującego nas wirusa etc.

Po trzecie wreszcie – farmacja jako nauka od dawna poszukuje sposobów, aby zmieniać nieco właściwości substancji aktywnych, leczniczych tak, aby łatwiej dostawały się do komórek, przenikały jakieś bariery biologiczne, czy wreszcie dało się śledzić ich działanie w organizmie. Tu znowu – znaczniki czy różne dodawane stabilnie i specyficznie do leku cząsteczki nie niszczące jego działania ani nieszkodliwe dla ludzi i zwierząt są bardzo potrzebne, a zatem i tu przydają się reakcje opracowane przez dzisiejszych noblistów.

Oczywiście chemicy wymyślili potem – kierując się konceptem Barry’ego Sharplessa – kilka innych reakcji typu klik, ale ta została nadal, jak określono podczas ogłoszenia Nagrody, „klejnotem w koronie chemii klik”. Dzięki niej daje się dziś budować nie tylko zespoły dwóch połączonych ze sobą cząsteczek, ale takich zapinek można zamontować na cząsteczce wiele, co sprawia, że można do niej podłączyć np. wiele znaczników jednocześnie czy też budować bardzo kompleksowe struktury molekularne, przypominające nieco układy oglądane w dziecinnym kalejdoskopie. Oznacza to również, że można za pomocą tej technologii tworzyć bardzo złożone i bardzo potrzebne materiały.

Trzecia noblistka, biochemiczka ze Stanfordu, skoro nie mogła korzystać z „klejnotu w koronie”, bo miedź i inne katalizatory na bazie metali nie są zdrowe dla komórek, wymyśliła tzw. chemię bioortogonalną. Jak podkreślał w rozmowie ze mną prof. Drąg, komórka wyładowana jest bardzo złożonymi związkami chemicznymi, zatem trzeba było obmyślić reakcję, która nie zaburzy niczego, z tych tysięcy procesów, które równocześnie biegną w układzie biologicznym.

Ówczesne zainteresowania Carolyn Bertozzi i dziedzina, którą współtworzyła, dziś noszą nazwę inżynierii metabolicznej. Okazało się, że jeśli hodować komórki w pożywce zawierającej azydki cukrów prostych, np. glukozy, to komórka chętnie pobiera je do wnętrza i ostatecznie są one włączane do wielocukrowych substancji powierzchniowych zwanych glikanami, obecnych na wielu typach komórek. Znalazła również nieszkodliwy dla komórek katalizator reakcji „klik”, tzw. alkiny „napięte”.

Są jeszcze bardziej reaktywne niż takie zwykłe alkiny, już doprawdy aktywne bardzo – potrójne wiązanie miedzy węglami w cząsteczce zobowiązuje! Jeśli do takiego napiętego alkinu dodać np. świecącą cząsteczkę (są różne, mają np. charakter peptydowy i w naturze znajdujemy je w parzydełkowcach, świetlikach i tym podobnych ślicznych stworzeniach – zwłaszcza ślicznych w ciemności), to alkin w środowisku komórki kliknie z azydkiem cukru na jej powierzchni i mamy… wyznakowaną na powierzchni komórkę. To wariant najprostszy. Od teraz nie ma przeszkód, by metodę stosować dalej, do innych związków, do innych znakowań, także wewnątrzkomórkowych. 

Nagrody Nobla z chemii przyznawane są, podobnie jak z fizyki, od roku 1901, i miało to miejsce dotąd 114 razy, laureatów zaś było 191, w czym 8 kobiet. Oczywiście, jak zapewnił mnie podczas rozmowy prof. dr hab. Wojciech Grochala z centrum Nowych Technologii UW, w worku z napisem: „chemicy”, którzy powinni dostać Nobla, ci, którzy go ostatecznie dostają, stanowią jedynie procent. Dzisiejszy noblista Barry Sharpless jest wyjątkowy, bo dostaje najbardziej prestiżową z nagród ponownie i to w tej samej dziedzinie. Jego badania (tzw. syntezę stereospecyficzną) wykorzystano np. do syntezy leków nasercowych (tzw. beta-blokerów), za co został uhonorowany  w 2001 r. (druga połowa nagrody przypadła wtedy wspólnie Williamowi Knowlesowi i Ryōjiemu Noyoriemu). Był dotąd tylko jeden podwójny noblista z chemii – angielski biochemik Frederic Sanger. Dwukrotnie Nobla z fizyki odbierał zaś John Bardeen. Pozostali, Maria Skłodowska Curie i Linus Pauling, też dostali nagrody z chemii, ale drugi Nobel był w przypadku naszej rodaczki z fizyki, zaś Paulinga – była to Nagroda Pokojowa.

Zasadniczo myślę, że gdyby nie Nagroda Nobla z chemii, można by było tych samych badaczy nagrodzić przedwczoraj z medycyny i fizjologii, taki potężny jest wpływ ich opracowań na współczesną diagnostykę medyczną i farmakologię, a także badania podstawowe z zakresu biologii człowieka, chociażby przy okazji tzw. nowoczesnych metod sekwencjonowania DNA. Mówi to nam dwie rzeczy: chemia, nauka znacznie starsza i bardziej doświadczona, w której już przyszedł czas na uogólnienia, nie umarła i nie zamieniła się w biologię (co czasem słyszałam jako komentarz do zeszłorocznego Nobla z chemii za reakcję CRISP-R/Cas).

Jak podkreślają jednak prof. Grochala i prof. Drąg, chemia tak właśnie zaopatruje wszystkie nauki dokoła niej, a nagrodzeni są, zwłaszcza Barry Sharpless, „czystymi chemikami” – myślą, dopracowują swoje protokoły i procedury jak chemicy, a nie medycy. Patrząc, kto na ogół dostaje Nagrodę Nobla z chemii, jak zauważył prof. Grochala, przyglądamy się jednak temu, czym, chemia się zajmowała 20 lat temu. Oczywiście nagrodzone dziś, jak to określił, przełomowe osiągnięcia, które zapoczątkowały wielką falę zainteresowania w środowisku chemików, czyli nowych opracowań i zastosowań, też są tego typu. Choć nie możemy być do końca pewni, że te dwie dekady wystarczą, by w pełni wiedzieć, jakie dalekosiężne skutki dla ludzkiego zdrowia mogą mieć związki uzyskiwane metodami chemii klik. Trzeba to wszystko nadal obserwować, choć istotnie przyznający Nagrodę Nobla z chemii nauczyli się, jak zauważył prof. Drąg, np. dzięki nagrodzie za DDT, by się już więcej z Noblami nie spieszyć.

Czysta żywa chemia organiczna, która dziś świętuje, budzi wielkie zainteresowanie biologów i medyków, przynosi bowiem coraz większe zyski aplikacyjne tym naukom, ale także przemysłowi farmaceutycznemu, który, jak zauważył prof. Grochala, ma tendencję do szybkiej kapitalizacji zysku z odkryć naukowych. Sama chemia, jak powiada prof. Grochala, nie jest moralna czy niemoralna. Natomiast jej zastosowania, jak każdej nauki, mogą już takie być.

Warto to zauważyć i mieć w pamięci, ale chcemy jednak nowych leków, skuteczniejszych, czystszych i o mniejszym ryzyku efektów ubocznych, nowych wiarygodniejszych i mniej inwazyjnych metod diagnostycznych. Uważam, że mamy zatem za co dziękować dzisiejszym laureatom Nagrody Nobla z chemii. Właśnie dlatego, że stworzyli jedną z podstaw dla chemii biologicznej.

 

#nobel # chemia # klik #komórka # badania