RAPORT

Imigranci na granicy z Białorusią

Być kobietą, czyli wyłączyć X

Jak to się dzieje, że komórki kobiet wyłączają sobie jeden chromosom X (fot. Shutterstock/BLACKDAY)
Jak to się dzieje, że komórki kobiet wyłączają sobie jeden chromosom X (fot. Shutterstock/BLACKDAY)

Jak to się dzieje, że komórki kobiet wyłączają sobie jeden chromosom X, a muszą to robić, aby się prawidłowo rozwijać? Tajemnicę tę liczącą 80 lat rozszyfrowali właśnie genetycy z Uniwersytetu Kalifornijskiego. Odkrycie ma niemałe konsekwencje dla medycyny. Bo „iksy” są dwa, a bywa, że jeden jest chory, szkodliwie zmutowany.

Toksyczne białka w mózgu

Spory białkowy agregat zabijający neurony wędruje z komórki do komórki. Jedna chora komórka wytwarza ich sporo, ale gdyby pozostały w niej...

zobacz więcej

Bycie kobietą nie jest proste ani pewne, ale ma swoje solidne biologiczne, genetyczne podstawy. Polega – tak dla kobiet, jak i wszelkich samic ssaków – na posiadaniu pary chromosomów X obok 22 par chromosomów niepłciowych, zwanych autosomami. Jeden z X pochodzi od matki, a drugi od ojca, gdyż u ssaków płeć męska jest determinowana obecnością chromosomu Y (a właściwie niewielkiego jego fragmentu). Na chromosomie X zaś mężczyźni i kobiety mają zakodowane mnóstwo rzeczy, np. związanych z rozwojem i funkcjonowaniem mózgu.

Zatem X to bardzo ważny chromosom, a zauważmy, że mężczyzna ma w każdej swej komórce tylko jeden, zaś kobieta – dwa. Chromosomy to DNA. DNA zaś to przepis na białka. Białka sprawiają, że komórka jest zbudowana i działa – ma strukturę i metabolizm. Ilość zaś białek, a nie tylko ich jakość jest ważna.

Prosta logika pozwala przewidzieć, że jak się ma dwa X to się teoretycznie produkuje dwa razy więcej zakodowanych w nich białek, niż jak się ma jeden X. Byłoby zaś bardzo niezdrowo produkować w komórkach dwa razy więcej pewnych aktywnych biologicznie białek.

Różne grupy płciowych stworzeń różnie rozwiązują ten problem – bo chromosomy płciowe i ich układy to nie jest wyłączny pomysł naczelnych, czy ssaków, czy kręgowców czy nawet zwierząt. Płeć bowiem genetyczna jest ewolucyjnie stara, pojawiła się co najmniej kilkukrotnie niezależnie i jest szeroko na drzewie życia rozprzestrzeniona.

Ludzie, a dokładnie komórki zarodków płci żeńskiej na etapie wczesnego embrionu, podejmują zatem – każda niezależnie – decyzję, że jeden z dwóch X trzeba „wyłączyć”. Każda z tych wczesnych komórek zatem decyduje, czy wyłączy chromosom X odmatczyny, czy odojcowski.

Proteazy rządzą, czyli nowy lek na COVID

Firma Pfizer ogłosiła 5 listopada, czym natychmiast zachłysnęły się wszystkie agencje informacyjne na świecie, że ich kandydat na lek (Paxlovid)...

zobacz więcej

Powstaje wtedy skondensowana bryłka z DNA, zwana ciałkiem Barra od swego odkrywcy, kanadyjskiego lekarza Murraya Barra. Służyła niegdyś, jako łatwo obserwowalna pod mikroskopem, do określania, kto jest genetycznie kobietą w sytuacji zawodów sportowych.

Rozplata się tylko wtedy, gdy komórki mają się dzielić, bo w formie tej nie da się skutecznie powielić DNA. Jak to się jednak dzieje, że ponownie się „zapętla w grudkę”?

Profesor chemii biologicznej Kathrin Plath i jej współpracownicy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles nie tylko pokazali na mysich komórkach macierzystych, w jaki sposób chromosom X ulega inaktywacji w ciałko Barra, ale tym samym obalili wcześniejsze założenia dotyczące sposobu, w jaki to się dzieje. W wyniku tych badań istnieje też nadzieja nowych sposobów leczenia niektórych zaburzeń genetycznych, a także lepszego zrozumienia, w jaki sposób wyciszane są geny na innych chromosomach.

Geny bowiem, gdy trzeba, bywają regulowane na drodze wyłączania z użycia czasowo lub permanentnie, a zajmują się tym najczęściej tzw. siRNA – cząsteczki RNA zaangażowane w proces zwany po angielsku „gene siencing”. Na ogół funkcjonuje to w ten sposób, że taka niewielka cząsteczka RNA jest w konkretnym miejscu „antysensowna” do wyciszanego genu i niejako tam się przykleja specyficznie, inicjując proces wyciszania. Tylko że na chromosomie X jest niesione 1000 genów, a zatem gdyby chcieć je w taki sposób wyciszać niezależnie, potrzeba by 1000 genów kodujących siRNA.

Dzieje się to znacznie bardziej wydajnie i proces ten nie jest banalny do przedstawienia. Tak, że nawet główna autorka pracy właśnie opublikowanej w prestiżowym „Cell” podsumowuje to: „Inaktywacja X jest jednym z najbardziej fundamentalnie ważnych procesów rozwojowych i myślę, że to badanie jest bardzo trudne do zrozumienia”.

Twoje INFO - kontakt z TVP INFO

Genotyp każdej tkanki z osobna, czyli dlaczego serce nie wygląda jak mózg

20 lat temu zsekwencjonowano ludzki genom. Zakończył się wtedy jeden z, jak się wydawało, największych projektów naukowych ludzkości. I już...

zobacz więcej

Najpierw warto zaznaczyć, że już od dawna znana jest sporej wielkości cząsteczka RNA, nazwana Xist, niezbędna dla zamiany chromosomu X w ciałko Barra. Z tą dużą cząsteczką RNA wchodzi w interakcję eksperymentalnie mnóstwo białek.

Zakładano dotąd, że wiele kopii Xist pokrywa docelowy chromosom X lub stale przemieszcza się między właściwymi sobie lokalizacjami na chromosomie X, oddziałując bezpośrednio z każdym z ponad 1000 genów na chromosomie i w ten sposób je wycisza.

Prof. Plath i jej współpracownicy oznaczyli poszczególne cząsteczki reagujące ze sobą fluorescencją i wykorzystali mikroskopię superrozdzielczą do obserwacji ich dokładnej lokalizacji na chromosomie. Zespół był wtedy w stanie obserwować ruchy Xist i dziesiątki oddziałujących białek podczas inaktywacji chromosomów X w embrionalnych komórkach macierzystych samic myszy. Odkryli, że Xist organizuje się w pary i rozmieszcza w zaledwie 50 miejscach na chromosomie, co daje w sumie 100 cząsteczek Xist zdolnych wyłączyć cały duży chromosom.

Zamiast bezpośrednio oddziaływać z każdym genem na chromosomie, jak siRNA, owe pary Xist działają jak koncentratory lub magnesy białkowe, rekrutując tysiące białek do właściwych sobie miejsc „spoczynku” na chromosomie. Następnie wyspecjalizowane białka ciągną chromosom do ściśle skondensowanego kształtu, tak że każda sekcja znajduje się w pobliżu jednego z tych 50 dużych „białkowych chmur” koncentrujących DNA. Stamtąd białka wyciszające geny obecne w tych kompleksach wiążą się z każdym genem na chromosomie X.

Powstaje precyzyjny szkielet z RNA Xist, ma on swoją molekularną architekturę, a z nim specyficznie reagują w konkretnych miejscach białka wiążące się też z DNA. Takie duże RNA-proteinowe struktury, które mają aktywność katalityczną, czyli są de facto enzymami, są biologii komórki dobrze znane.

Dlaczego nie mamy ogonów? Zaskakujące odkrycie naukowców

Dlaczego nie mamy ogona? Właśnie znaleziono molekularną odpowiedź na to tylko z pozoru dziecinne pytanie.

zobacz więcej

Najsłynniejszymi są rybosomy, dzięki którym w komórce powstają białka. Również i w nich kluczowa dla działania okazuje się struktura zaangażowanych dużych cząsteczek RNA.

Zespół z Los Angeles zidentyfikował również cząsteczki zwane białkami grupy Polycomb, odpowiedzialne za skręcanie chromosomu X w wymagany kształt. Naukowcy odkryli, że bez białek Polycomb tylko fragmenty chromosomu X znajdujące się w pobliżu jednego z 50 miejsc wiązania Xist ulegają dezaktywacji.

Odkrycia mogą pomóc wyjaśnić, w jaki sposób cząsteczki podobne do Xist, zwane długimi niekodującymi RNA lub lncRNA, oddziałują z genami innymi niż te na chromosomie X. Wiele lncRNA występuje w komórkach w bardzo małych ilościach, zatem mogą tam działać dokładnie tak, jak robi to Xist w kwestii zmiany chromosomy X w ciałko Barra.

Nowa wiedza może się przełożyć na nowe sposoby leczenia chorób genetycznych. Na przykład reaktywacja wyciszonego chromosomu X może służyć jako strategia leczenia u kobiet chorób związanych z chromosomem X, takich jak zespół Retta.

Choroba ta wynika najczęściej z mutacji w genie MECP2 położonym na dłuższym ramieniu chromosomu X. Jeśli zdrowy wariant tego genu byłby w ciałku Barra, warto byłoby umieć „rozpleść” wybiórczo chromosom X w tym miejscu i dać dziewczynkom z tym zespołem szansę na prawidłowy rozwój. Bo bez tego skazane są one na głębokie zaburzenia neurorozwojowe, które w większości wypadków prowadzą do znacznej i głębokiej niepełnosprawności ruchowej oraz znacząco ograniczają możliwość komunikacji z otoczeniem.

Biologia komórki, genetyka i embriologia wchodzą w fazę wyjaśniania bardzo skomplikowanych, ale absolutnie podstawowych procesów. Które, choć zawiłe nawet dla specjalistów, bo życie nie jest proste w swym biologicznym przebiegu, mogą wpłynąć na przyszłość medycyny i – w tym wypadku – każdej z nas. Bo bycie kobietą nie jest proste ani pewne, ale ma swoje solidne biologiczne, genetyczne podstawy.

Aplikacja mobilna TVP INFO na urządzenia mobilne Aplikacja mobilna TVP INFO na urządzenia mobilne
źródło:
Zobacz więcej