Białko szkodliwe, a nawet pomocne, czyli tajemnice Alzheimera

To samo białko, zależnie od ilości w naszym organizmie, może wpływać silnie negatywnie lub nieco pozytywnie na powstawanie i rozwój choroby Alzheimera. Jeśli uprościć znaną myśl Paracelsusa, czy coś jest trujące, czy lecznicze, zależy od ilości. Organizmy żywe na naszej planecie problem ilości wytwarzanych przez siebie rozmaitych białek rozwiązują na wiele różnych sposobów.

Aktywność genów w większości przypadków jest ściśle regulowana na wielu poziomach. Od momentu, gdy na matrycy DNA zaczyna się transkrypcja, czyli powstawanie odpowiadającego mu RNA, aż po regulację działania finalnie powstałych białek, przez ich „cięcie-gięcie” lub chemiczne modyfikacje.

Podstawowo jednak warto nie zapominać, że jak tu stoimy, jesteśmy diploidalni, to znaczy mamy każdy chromosom w duplikacie – niekoniecznie identycznym. Oznacza to, że po mamie możemy mieć w danym chromosomie konkretny wariant genu – tzw. allel, z jego konkretną aktywnością – a po tacie nieco inny allel tego samego genu, który może mieć nieco inna aktywność. Większość genów cyrkuluje w populacji ludzkiej w wielu podobnych do siebie wariantach, które jednak różnią się m.in. aktywnością, a powstające na ich matrycy białka różnią się nieco swoim działaniem. Ergo – niesionym ryzykiem predysponowania do chorób.

Co czwarta osoba z podwyższonym ryzykiem

Po tym niezbędnym wstępie czas powiedzieć, że dwie niedawne publikacje, jedna z „Nature aging” – czasopisma poświęconego schorzeniom geriatrycznym i mechanizmom molekularnym procesu starzenia się, druga z „Scientific Reports”, sprawozdane przez Jocelyn Kaiser na łamach „Science”, zajmują się związkiem rozwoju choroby Alzheimera z ilością konkretnego naszego białka zwanego apolipoproteiną czwartą (APOE4).

Ponieważ jest to jeden z trzech wariantów apolipoproteiny występującej w ludzkiej populacji współcześnie, a białko wiąże tłuszcze (np. cholesterole) i pomaga je transportować oraz metabolizować, bywa wiązane tak z chorobami układu krążenia, jak z Alzheimerem. Posiadanie tego czy innego wariantu tego białka w określonym stężeniu (dwie kopie z tym samym genem lub dwa różne warianty w naszym diploidalnym genomie) daje się powiązać epidemiologicznie z różnymi schorzeniami, od miażdżycy naczyń po demencje (czyli skorelować statystycznie, choć niekoniecznie jest jasny w pełni związek przyczynowo-skutkowy).

Allel APOE4 występuje dość powszechnie i zwiększa ryzyko choroby Alzheimera. Około jedna na cztery osoby nosi jedną kopię wariantu APOE4, która w przybliżeniu trzykrotnie zwiększa ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera jako schorzenia geriatrycznego, związanego ze starzeniem się (wielokrotnie mniej z nas ma dwie kopie APOE4, co zwiększa ryzyko 12-krotnie lub więcej).

Zagadka Nigeryjczyków i ewolucji

Tyle było wiadomo do dziś, choć trzeba przyznać, że rzecz jest także związana z dietą i średnią długością życia, skoro np. Nigeryjczycy mają najwyższą na świecie częstość występowania tego wariantu w populacji, a jednak nie przodują w zachorowaniach na Alzheimera. Zagadkę stanowi również fakt, że skoro APOE4 jest dla nas tak szkodliwym allelem, dlaczego nie został wyeliminowany z populacji przez mechanizmy ewolucyjne, czyli prosto rzekłszy dobór naturalny? Oczywiście spontaniczny Alzheimer przejawia się w późnym wieku, zatem dzieci, które odziedziczyły fatalny wariant, są już na świecie, ale gdy chodzi o zwiększone ryzyko chorób kardiologicznych, sprawa przestaje być prosta do wyjaśnienia.

Zobacz także: Nobel z fizjologii i medycyny, czyli dlaczego chili grzeje, a mentol chłodzi

Jedno ze wspomniane wyżej badań wykazało, że, co zaskakujące, wariant APOE4 ma pozytywny wpływ na funkcje poznawcze: może nie tylko poprawiać pamięć krótkotrwałą, ale także chronić przed subtelną utratą pamięci na wczesnym etapie choroby Alzheimera. Wszystko zależy od ilości – i w tym wypadku, jak to przysłowiowo bywa: co za dużo, to niezdrowo. Według autorów pracy może to nie tylko pomóc wyjaśnić, dlaczego wariant się utrzymuje, ale także ukierunkować leczenie choroby Alzheimera.

Kiedy szkodliwy gen pozostaje w populacji przez tysiące lat, jednym z możliwych wyjaśnień jego trwania mimo wszystko jest to, że jedna kopia jest korzystna. Na przykład ludzie z jedną kopią genu anemii sierpowatej są chronieni przed malarią. W regionach endemicznych malarii zatem taka sytuacja genetyczna jest bardzo częsta, gdy w innych niezwykle rzadka.

Są też korzyści?

Osoby z APOE4 są bardziej narażone na rozwój w mózgu białkowych tzw. blaszek beta-amyloidu. Ich pojawienie się uważa się za nie tylko jeden z objawów choroby, ale też niejako jej pierwszy istotny klinicznie przejaw, który pociąga za sobą inne zmiany, w tym zapalne, które prowadzą do śmierci neuronów. Były jednak i badania na niewielkich próbach sugerujące, że APOE4 może przynieść korzyści, takie jak zwiększenie płodności i funkcji poznawczych, np. szybkiego przypomnienia sobie obiektu i jego lokalizacji.

Tym razem naukowcy z UCL przebadali 398 osób w wieku około 70 lat, śledzonych klinicznie od urodzenia. Wszyscy uczestnicy mieli normalne wyniki w standardowych testach poznawczych i u żadnego nie zdiagnozowano Alzheimera. Naukowcy przeprowadzili również skany mózgu i stwierdzili, że niektóre z nich miały oznaki blaszek amyloidowych.

Aby przetestować subtelne deficyty poznawcze, naukowcy kazali ochotnikom usiąść przed ekranem komputera, na którym na krótko pojawił się pojedynczy obiekt ze wzorem fraktalnym. Po kilku sekundach pojawiły się dwa obiekty – jeden nowy – i osoba musiała zidentyfikować ten, który widziała wcześniej i przesunąć go w pierwotne miejsce.

Zaskakujące wyniki badań APOE4

Osoby niosące w swym genomie jeden allel APOE4 były o 14 proc. lepsze w identyfikacji obiektu i o 7 proc. lepsze w przemieszczaniu go na poprzednie miejsce niż uczestnicy bez tego wariantu. A u osób z pojawiającymi się płytkami beta-amyloidu – które ogólnie wypadły 19 o proc. gorzej w zadaniu identyfikacji – APOE4 wydawał się mieć korzystny wpływ, szczególnie w teście relokacji, jak donoszą autorzy artykułu w „Nature Aging”. Korzyści z APOE4 są jednak ograniczone. Nosiciele radzili sobie wprawdzie lepiej w niektórych testach werbalnych pamięci krótkotrwałej, ale nie w testach pamięci długotrwałej.

Wzmocnienie poznawcze zapewniane przez APOE4 u młodszych ludzi może wystarczyć, aby wyjaśnić jego ciągłą obecność w puli genów. Na przykład wzmocnienie pamięci krótkotrwałej mogło być dużą zaletą, gdy nasi przodkowie łowcy-zbieracze szukali pożywienia. Wszystko razem sprawia, że pomysły na terapię choroby Alzheimera na zasadzie blokowania APOE4 trzeba jednak odłożyć na półkę, aż poznamy dogłębnie molekularnie ów potencjalnie ochronny wpływ apolipoproteiny E na pojawianie się tej demencji, albo w ogóle ich zaniechać.

Może się okazać, że i w tym przypadku Paracelsus miał rację, a rzeczywistość naszego ciała nie działa prosto, zerojedynkowo. Subtelne efekty ilościowe mogą mieć wielkie znaczenie. Tak kliniczne, jak ewolucyjne.

Zobacz także: Dlaczego nie mamy ogonów? Zaskakujące odkrycie naukowców

źródło: portal tvp.info, nature.com

#białko #dna #allel #apoe4 #magdalena kawalec-segond #choroba alzheimera #nauka