Noble z fizjologii i medycyny. Zabójczego wirusa rozpracowywano ćwierć wieku

Noble z fizjologii i medycyny rozdane już po raz 111. To opowieść o całkowitym zaskoczeniu i zabójczym, podstępnym wirusie, którego trzeba było za pomocą metod biologii molekularnej odkrywać przez ćwierć wieku. Opowieść o tym, jak transfuzje krwi przestały być rosyjską ruletką. Potrzebowaliśmy czterech dekad, by w pełni zobaczyć, jak wielką korzyść medycyna odniosła z odkryć Harveya J. Altera, Michaela Houghtona i Charlesa M. Rice’a.

Zgromadzenie Noblowskie w Karolinska Institutet w Sztokholmie zakończyło obrady i ogłosiło tegorocznych laureatów Nagrody Nobla w zakresie medycyny lub fizjologii. Nagrodę otrzymają: Harvey J Alter, Michael Houghton and Charles M. Rice za odkrycie wirusa żółtaczki typu C. Ta choroba zakaźna dotyka dziś rocznie 70 mln ludzi i kosztuje życie 400 tysięcy, dziś już głównie tam, gdzie medycyna nadal jest z „Trzeciego Świata”. Jest najczęstszą przyczyną pierwotnego raka wątroby i konieczności przeszczepu wątroby.

Nagroda dla trzech wirusologów pojawiła się w pierwszym roku pandemii COVID-19, który z pewnością wszyscy zapamiętamy. Bynajmniej nie tylko dlatego, że tradycyjnego grudniowego balu z Jego Królewską Wysokością Karolem XVI Gustawem dla laureatów po ceremonii wręczenia Nobli w tym roku nie będzie.

Pierwszy z noblistów, Amerykanin urodzony w 1935 roku, pracował całe życie w amerykańskich Narodowych Instytutach Zdrowia (NIH) i nadal jest kierownikiem oddziału chorób zakaźnych na oddziale transfuzjologii (NIH). Drugi, z pochodzenia Brytyjczyk dziś pracujący w Alberta w Kanadzie, młodszy o dobre 20 lat, maczał palce nie tylko w odkryciu wirusa żółtaczki typu C, za co dziś dostał Nobla. O czym w momencie ogłoszenia jeszcze nie wiedział, bo Sekretarzowi Komitetu Noblowskiego nie udało się go złapać przez telefon. Jest także współodkrywcą wirusa żółtaczki typu D. A nawet jest twórcą będącej dziś w badaniach klinicznych szczepionki przeciw wirusowi żółtaczki typu C. Trzeci z noblistów, Amerykanin z Uniwersytetu Rockefellera Charles M. Rice, niemal równolatek Houghtona, jest wielkim znawcą i odkrywcą wszelkich flaviwirusów – rodziny do której należy żółtaczka typu C, ale także wiele wirusów ludzkich roznoszonych przez stawonogi, np. owady, jak wirus Zachodniego Nilu, denga, wirus kleszczowego zapalenia mózgu, Zika i kilka innych, mniej słynnych z doniesień medialnych, choć nie mniej chorobotwórczych i zabójczych.

Tu na marginesie warto dodać, że sklasyfikowane przez profesora Rice’a w utworzonej przez niego rodzinie wirusy – a zatem i wirus żółtaczki typu C, dzielą ze sobą kilka wspólnych cech: są niewielkie (40–65 nm średnicy), mają otoczkę białkowo-lipidową, pod nią nukleokapsyd białkowy w kształcie regularnego wielościanu, a ich genom to pojedyncza nić RNA tzw. sensowna, oznaczana jako (+), gdzie cegiełek budujących kwas nukleinowy jest jakieś 10-11 tys.

Konieczne jest teraz powiedzieć, że mamy poznane jak dotąd trzy epidemiologicznie bardzo istotne wirusy żółtaczki: A (pikornawirus), B (hepadnawirus, którego genom jest z DNA) oraz tegoroczny „noblista” – wirus C. Są one bardzo różne biologicznie i wywołują w istocie różne rodzaje schorzeń tego bardzo ważnego organu magazynowania cukrów, obiegu żelaza w organizmie i odtruwania organizmu, jakim jest wątroba. Żółtaczka typu A jest chorobą brudnych rąk i wody, powoduje infekcje, która rzadko wymagają hospitalizacji czy zagrażają życiu, pozostawia też trwałą odporność. Natomiast żółtaczki typu B i C są przyczyną infekcji śmiertelnych w swym skutku – jeśli nie leczonych – i chronicznych, a wywołujące je wirusy są przenoszone z krwią. Choroba przez nie wywołana jest podstępna – bardzo długo bezobjawowa i postępująca z cicha, tak, iż w 10-30 lat całkowicie niszczy wątrobę. Zasadniczo dla choroby pełnoobjawowej nie ma innego lekarstwa niż transplantacja wątroby.

W swym materiale Komitet Noblowski opowiedział pasjonującą i długą historię dochodzenia do prawdy w kwestii zabójczej, podstępnej i rozwijającej się dekadami choroby, jaką jest zapalenie wątroby typu C. Od co najmniej 70 lat obserwowano bowiem zwiększone ryzyko marskości wątroby u ludzi, którzy otrzymywali częste transfuzje krwi oraz przyjmowali preparaty krwiopochodne. W 1967 roku wirusa żółtaczki typu B wykrył Baruch S. Blumberg, za co otrzymał Nobla 9 lat później. Cóż z tego, kiedy nie wyjaśniało to większości przypadków marskości wątroby u pacjentów transfuzjowanych. Przyjmowano, że musi nie być zakaźny, a wynika z samej procedury.

Bo gdy nie znamy czynnika wywołującego chorobę, pozostajemy tak diagnostycznie, jak i terapeutycznie wobec niej bezradni. A co za tym idzie – choroba rozprzestrzenia się dalej.

I tu pojawia się w NIH w obszarze transfuzjologii wirusolog, były współpracownik Blumberga, Harvey J Alter. Jego wieloletnie i nie bójmy się tego słowa - mozolne badania – pozwoliły wyśledzić wśród dawców krwi osoby, które rozwijały z czasem objawy chronicznej żółtaczki. Czy to nam nie przypomina historii Ignaza Semmelweisa, który latami obserwował cierpiące na gorączkę połogową kobiety, by odkryć dzięki analizie statystycznej, że coś je zakaża? By w istocie odkryć choroby zakaźne przenoszone rękami lekarzy biegnących z prosektorium na porodówkę bez umycia rąk?

Obserwacje Altera z kolei wykazały, że spory odsetek dawców cierpi na tę przypadłość, zaś wielki odsetek przypadków zapalenia wątroby u biorców nie da się wyjaśnić w ramach wirusów znanych nauce, bo owi dawcy nie są ich nosicielami. W 1978 roku udało mu się spełnić dla swojej hipotezy o zakaźnym czynniku wywołującym te niewyjaśnione zachorowania tzw. Drugi Postulat Kocha.

Czyli zarazić szympansy eksperymentalne żółtaczką za pomocą surowicy z krwi dawców cierpiących na zapalenie wątroby – co dowodziło, że przyczyna owych chronicznych schorzeń jest zakaźna. Niestety izolacja tego wirusa – co spełniłoby Pierwszy Postulat Kocha – okazała się bardzo trudna i zajęła kolejne kilka lat. Niezbędny był postęp w zakresie biologii molekularnej i immunologii.

Przełom nastąpił w 1989 roku, gdy na arenę wkroczył drugi z Noblistów, Brytyjczyk Michael Houghton. Co to został wirusologiem, bo jako dziecko przeczytał z wypiekami na twarzy książkę o Pasteurze. Dzisiaj jego dziecięcy zachwyt został nagrodzony! Jemu to właśnie udało się sklonować materiał genetyczny owego nowego wirusa. Trzeba było najpierw wyizolować z szympansa komórki krwi, wyizolować z nich RNA (przyjąć, że w przeciwieństwie do wirusa B, wirus C nie będzie miał materiału genetycznego z DNA) i przepisać ich RNA na DNA – co w owych dawnych czasach stanowiło wyzwanie nie lada. Owo zaś DNA wrzucić do bakterii, tak żeby każda pojedyncza wyizolowana następnie bakteryjna komórka niosła tylko kawałeczek – to się nazywa bank genów. A potem wykorzystać surowicę ludzi chorych za tajemnicze chroniczne zapalenie wątroby – zatem mających przeciwciała przeciwko owemu wirusowi, by w tak powstałym bakteryjnym banku genów wyszukać klony niosące materiał genetyczny wirusa.

Dziś, w dobie PCR, nawet najstarsi górale nie klonują już tak genów, ale Opatrzność wtedy, pod koniec lat 80. dała Houghtonowi JEDNĄ pozytywną kolonię bakteryjną z kawałkiem tajemniczego wirusowego materiału genetycznego, na przeszukanych około 100 tys. A wtedy to się jeszcze robiło ręcznie.

A teraz będzie wielkimi literami i szkoda, ze nie da się tak technicznie zrobić, aby te zgłoski były złote: TAK TO PIERWSZY RAZ W HISTORII ZASTOSOWOANO BIOLOGIĘ MOLEKULARNĄ, ABY ZIDENTYFIKOWAC NOWEGO CHOROBOTORCZEGO I ŚMIERTELNEGO DLA LUDZII WIRUSA.

Opracowano wtedy wspólnie pomiędzy NIH a brytyjskim laboratorium pierwszy test serologiczny, a następnie molekularny, aby przeszukiwać krew dawców na okoliczność nosicielstwa wirusa żółtaczki typu C. To był najważniejszy krok naprzód w walce z tą chorobą.

Pozostało tylko pytanie, czy sam wirus typu C wystarczy, aby wywołać chroniczne zapalenie wątroby? Czyli trzeba było teraz spełnić Trzeci Postulat Kocha. De facto zatem należało odpowiedzieć na pytanie, czy wirus zrobiony w laboratorium (sklonowany) będzie w stanie wywołać chorobę. Tu pojawia się trzeci noblista Charles M. Rice, który postanowił badać molekularne wymagania replikacji, czyli namnażania się flaviwirusa. W sposób błyskotliwy zauważył on, że wieloletnia niemożność sklonowania wirusa C zdolnego do wywołania infekcji może wynikać z jego zmienności (naturalne częste mutacje, jak to w wirusach RNA bywa, uszkadzały wiele jego cząsteczek, czyniąc je niezakaźnymi). Sklonował zatem i zsekwencjonował on setki niezależnie wyizolowanych cząstek wirusa (znowu, dziś zajęłoby to 24 godziny, wtedy… dobry rok), by porównać je ze sobą i uzyskać wirusa „bezbłędnego” metodami inżynierii genetycznej. Taki wirus był zakaźny dla szympansa oraz wywoływał chorobę. Tak spełniono Trzeci Postulat Kocha dla żółtaczki typu C.

I dopiero wtedy zaczęto pracować nad terapią antywirusową chronicznego zapalenia wątroby typu C. Dziś w krajach rozwiniętych 95 proc. chorych daje się wyleczyć farmakologicznie tymi właśnie nowatorskimi lekami przeciwwirusowymi. A dostępność testu molekularnego poważnie ograniczyła rozprzestrzenianie się tej choroby. To uratowało przed bardzo bolesną i pewną śmiercią miliony ludzi na świecie.

111. raz wypełniony dziś został zapis w testamencie Alfreda Nobla, aby z jego majątku uhonorować rokrocznie autora odkrycia o tak dużym znaczeniu w naukach przyrodniczych lub medycynie, że zmieniło ono paradygmat naukowy i przynosi wielkie korzyści ludzkości. Noble tym się bowiem m.in. różnią od Oscarów, że nie przyznaje się nagrody za całokształt twórczości. Nobla nie dostają zatem bardzo często uczeni o największej naukowej pozycji, choć zdarza się, że nagroda przychodzi dopiero pod koniec życia. A jeden raz, w roku 2011 dla Ralpha Steinmana, w parę tygodni po niespodziewanym zgonie uczonego.

Najstarszy dotychczasowy noblista z medycyny Peyton Rous miał w momencie otrzymania nagrody, w roku 1966, lat 87. Też był wirusologiem – uhonorowano go za odkrycie wirusów leżących u podłoża guzów nowotworowych. Więc ze swoją „85” na karku Harvey J Alter już może mówić o szczęściu.

Bo generalnie trzeba też mieć szczęście i dożyć wyróżnienia. Tego szczęścia nie miała np. Rosalind Franklin, odkrywca struktury DNA, która zmarła w kwietniu 1958 roku, gdy nagrodę za to osiągniecie przyznano w roku 1962 Crickowi, Watsonowi i Wilkinsowi – bezpośredniemu współpracownikowi Franklin, Który „wsławił się” wynoszeniem ich wspólnych wyników i dyskutowaniem ich z Watsonem i Crickiem.

Nikt też nie ukrywa, że wielu uczonych, którzy dokonali odkryć przełomowych i w pełni zasługiwali na Nobla w zakresie medycyny, nigdy go nie dostało, choć to nie śmierć była tego przyczyną. Tu jako przykład podaje się często trio: Oswald Avery, Colin MacLeod i Maclyn McCarty za opisanie zjawiska transformacji komórek bakteryjnych za pomocą DNA. Czyli eksperymentalne ustalenie w roku 1944, że cechy są kodowane w DNA i że substancja decydującą o dziedziczeniu w chromosomach jest DNA, a nie białka. Nieprzyznanie im Nobla, chociaż nominowano ich regularnie w latach 40. i 50. , jest zasadniczo rodzajem naukowego skandalu.

Proces wyłaniania laureatów jest wieloetapowy i nieprosty. Zanim zbierze się 50-osobowe Zgromadzenie Noblowskie, aby w drodze glosowania wybrać laureata rokrocznej Nagrody Nobla z medycyny, kandydaci są nominowani przez naukowe instytucje szwedzkie i międzynarodowe zaproszone do tego procesu. W Polsce np. nominatorem jest Prezes Polskiej Akademii Nauk. Z tych kandydatów 5-osobowy Komitet Noblowski wybiera, dokonując swoich rekomendacji ostatecznych kandydatów.

Do dziś 219 uczonych otrzymało słynny medal z popiersiem Alfreda Nobla i czek na sumę, która dawno, dawno temu pozwalała stawiać całe instytuty, a dziś pozwala na znacznie skromniejsze fundacje, o ile dany uczony postanowi zrobić z pieniędzmi coś pro publico bono, a nie wyłącznie poprawić siebie status materialny. Takie są realia inflacji, za którymi Fundacja Noblowska nie jest w stanie nadążyć inwestując nieustająco spadek po Alfredzie Noblu.

Tegoroczny Noble to piękna opowieść o wytrwałym i konsekwentnym spełnianiu postulatów Kocha dla konkretnego wirusa przez ćwierć wieku. A wszystko tu zaczęło się od obserwacji, której niewielu współpracowników dawało wiarę, podobnie jak to było u Semmelweisa, aczkolwiek bez tragicznych konsekwencji, bo Harvey J. Alter nie został doprowadzony do obłędu przez kolegów i nie skończył przykuty za szyję do ściany łańcuchem w domu dla obłąkanych. To dobrze, ze nauka się rozwija, a czasy się zmieniają, nieprawdaż?

Potrzeba było kiedyś ćwierć wieku, a dziś w kilka tygodni od identyfikacji wirusa SARDS-CoV-2 mamy test wykrywający, mamy sposoby wykrywania nosicieli i mamy punkt wyjścia do pracy nad lekami przeciwwirusowymi. To jest właśnie miara postępu w fizjologii i medycynie, której podwaliny kładli tegoroczni nobliści.

#nobel 2020 #fizjologia i medycyna #harvey j. alter #michael houghton #charlesa m. rice #wirus #wirusowe zapalenie wątroby typu c