Geny a COVID-19 wieszwiecej

Dlaczego jedni chorują na COVID-19 ciężko, wręcz śmiertelnie, a inni lekko, wręcz bezobjawowo? Dlaczego jedni chorują na COVID-19 ciężko, wręcz śmiertelnie, a inni lekko, wręcz bezobjawowo? Odpowiedzią mogą być geny, zwłaszcza te jakoś związane z powstawaniem w naszym organizmie białek odporności wrodzonej, zwanych interferonami. Dlaczego dla jednych wirus SARS-CoV-2 to wyrok śmierci, zniszczone zdrowie, wielomiesięczna rekonwalescencja, a dla innych źródło kpin i niemałych nerwów „bo każą chodzić w namordniku i bezprawnie zamykają?” Kto chce przyjąć, że narażeni są wyłącznie ludzie w jesieni życia oraz na immunosupresji, którzy „przecież i tak muszą umrzeć”, temu tak wolno. Niech się jednak nie czuje bardzo bezpieczny, jeśli jest młody i/lub „zdrowy”. Coraz więcej danych wskazuje na to, iż zwiększoną wrażliwość na COVID-19, jak zresztą na wiele innych chorób zakaźnych, mamy wypisaną w genomie. Na jedne choroby zakaźne mamy jednak skuteczną profilaktykę i/lub leki, a wobec innych jesteśmy nadzy w pokrzywach. Przeważająca większość z nas nie jest świadoma, co jest w naszym indywidualnym genomie zapisane. Nikt nam go nie zsekwencjonował. Sytuacja przypomina rosyjską ruletkę. Może nie jedna na sześć kul, ale już jedna na 100 trafi skutecznie. To nie jest kwestia samego mechanizmu działania rewolweru, tylko wielkości jego bębna na pociski. Zmarło już niemal milion ludzi zakażonych wirusem SARS-CoV-2. #wieszwiecej Polub nas Badania poszukujące wariantów genetycznych jakoś silniej korelujących z samym zakażeniem SARS-CoV-2 lub ze związanym z nim zgonem prowadzono od samego początku pandemii COVID-19. Problemem tych badań były na ogół za małe i zbyt jednorodne genetycznie grupy (np. tylko Chińczycy, tylko Hiszpanie i Włosi, etc).Pojawiły się zatem doniesienia o zespole genów na chromosomie trzecim, który kodował same nieznane nauce dotąd białka, niepodobne specjalnie do innych, np. zwierzęcych i raczej niezwiązane z działaniem układu odporności. Tu się dało stwierdzić, że ten kawałek DNA dziedziczymy jako ludzie współcześni po neandertalskim przodku, ale niewiele więcej, o czym zresztą pisałam tu . Był i chromosom 9 i zakodowane na nim grupy krwi. Wystarczyło jednak uniezależnić wyniki tych badań od podłoża etnicznego i cała misternie zbudowana na planie „grupy krwi i COVID-19” konstrukcja naukowa posypała się niczym domek z kart. Choć istotnie jest tak, że są choroby zakaźne, np. malaria wywoływana przez jednokomórkowego zarodźca, które realnie mają wiele wspólnego tak z białkami czerwonych krwinek, jak i grupami krwi. To ma jednak sens, bo zarodziec malarii żyje w naszych czerwonych krwinkach. Samych chorych na COVID-19 jednak gwałtownie przybywało, a epidemia osiągnęła szybko rozprzestrzenienie globalne. To jednak nie zmieniało postaci rzeczy, trudno bowiem na ogół namówić bardzo różne i w istocie konkurujące ze sobą zespoły badawcze, aby zastosowały tę samą metodologię. A metoda to podstawa.Aby metoda była wspólna, te zespoły badawcze muszą ze sobą współpracować, a nie konkurować; tworzyć tzw. konsorcjum, które jest w stanie zorganizować znacznie większe finansowanie, znacznie wyższej jakości zaplecze badawcze i wygenerować wspólne, dostępne dla innych uczonych rezultaty badawcze. Na łamach „Science” z 24 września pojawiły się dwa artykuły sprawozdające badania, które wreszcie są wynikiem wieloośrodkowej współpracy i powstałych do walki z COVID-19 konsorcjów naukowych, a nie pojedynczych zespołów badawczych. Tych nie stać na coś bardzo szeroko zakrojonego ani nie mają dostępu do jak najliczniejszych i specjalnie wyselekcjonowanych próbek materiału genetycznego od pacjentów, nosicieli i ich krewnych, którzy w ogóle nie ulegli zarażeniu. Potrzeba próbek pochodzących z różnych miejsc świata, o maksymalnie zróżnicowanym podłożu etnicznym. Takich próbek muszą być tysiące, a zsekwencjonować trzeba dokładnie cały genom takiego pacjenta, a co najmniej tzw. pełny zestaw egzonów, czyli – upraszczając solidnie – to wszystko w naszym genomie, co koduje białka. Bez sekwencji regulatorowych, „milczącego DNA” i przerw w genach. Jedna z dwu dotyczących COVID-19 prac badawczych opublikowanych w najnowszym „Science” prezentuje wyniki przeciekawego podejścia eksperymentalnego. Zamiast sekwencjonować i porównywać ze sobą absolutnie wszystko u tysięcy ludzi, skupiono się wstępnie tylko na tych genach, które są już znane ze swoich powiązań z powikłaną grypą.Choć są to wirusy niespecjalnie do siebie podobne, to jednak powikłana poważnie grypa przypomina ciężko przechodzony COVID-19 w pewnych aspektach związanych z działaniem układu odporności pacjenta. Dla grypy, jak i wielu innych chorób wirusowych, takim kluczem do odporności jest cząsteczka interferonu 1. Interferony to stare ewolucyjnie i obecne u większości kręgowców białka przenoszące informacje o zakażeniu pewnymi wirusami z komórki zakażonej – ta wyprodukuje interferon – do niezakażonej jeszcze komórki w sąsiedztwie. Interferon ma ją pobudzić i przygotować do czekającej ją bitwy obronnej. Przeszukano genomy 659 pacjentów, którzy przeszli zapalenie płuc COVID-19 tak ciężko, że zagrażało ich życiu, i porównano do 534 osób z infekcją nisko- lub bezobjawową. Porównano jednak jedynie pod kątem takich miejsc w genomie ludzkim, gdzie zakodowane są znane czynniki niezbędne dla powstawania i trwania interferonów antywirusowych. Aby interferony powstawały, potrzebne jest odebranie przez komórkę sygnału, że jest zarażona. Stąd istotne są tzw. receptory toll-podobne, jak np. TLR3, który rozpoznaje dwuniciowy RNA – dokładnie taki, jaki ma SARS-CoV-2 czy wirus grypy. TLR3 przekazuje swoją informację wprost do jądra komórkowego, gdzie inny czynnik, IRF3, pobudza aktywność genów kodujących interferon 1. Wtedy ów powstanie w zwiększonej ilości.W badaniu opublikowanym w „Science” okazało się, że właśnie w 13 miejscach, gdzie te skomplikowane procesy odporności wrodzonej na wirusy są regulowane i warunkowane w naszym DNA, pacjenci przechodzący COVID-19 bardzo ciężko mieli liczne bardzo rzadkie w populacji mutacje powodujące brak aktywnych cząsteczek interferonu 1. Gdy badacze wprowadzili niektóre z odkrytych przez siebie mutacji teoretycznie uwrażliwiających niektórych z nas na COVID-19 do komórek ludzkich fibroblastów (komórki obecne np. w tkance łącznej, bardzo proste w hodowli, dobre jako obiekt eksperymentów), okazało się, że wirus SARS-CoV-2 wchodzi w nie jak nóż w masło, a zabija z wielką skutecznością całe hodowle. My się z tymi mutacjami czasem rodzimy i możemy nie mieć pojęcia, że je mamy, aż przyjdzie COVID-19. Interferon 1. pojawia się bowiem w kontekście wrodzonych predyspozycji do ciężkiego przechodzenia COVID-19 nie po raz pierwszy. Już pod koniec lipca tego roku w czasopiśmie medycznym JAMA opisano przypadek dwóch par męskich bliźniąt pochodzących z różnych rodzin. Ci młodzi mężczyźni mimo wieku ok. 20 lat i braku jakichkolwiek znanych chorób towarzyszących, bardzo ciężko przeszli COVID-19, a jednego z nich wirus doprowadził do śmierci. Okazało się, że w sposób dla siebie i rodziny całkowicie niezauważony nieśli oni na swym odmatczynym chromosomie X mutację w genie kodującym jeden z receptorów toll-podobnych tym razem numer 7 (TLR-7), wykrywający jednoniciowy RNA pochodzenia wirusowego – pozostałość po wirusach już pożartych i strawionychprzez makrofagi. Mieli bardzo upośledzone wytwarzanie interferonów 1. i 2.Nie zdawali sobie z tego sprawy, bo dzięki szczepieniom choroby wirusowe wieku dziecięcego oraz grypa ich nie trapiły, choć nieśli mutację zasadniczo śmiertelną w kontakcie z wirusami, na które nie ma szczepionki. W świetle obu prac badawczych z najnowszego numeru „Science”, z których jedną omówiłam tu bardziej szczegółowo (druga dotyczy wytwarzania przez pacjentów przeciwciał przeciw własnemu interferonowi i niszczeniu własnej odpowiedzi immunologicznej), aż 14 proc. pacjentów bardzo ciężko przechodzących COVID-19 niesie w swym genomie te ukryte dysfunkcje wrodzonego układu odporności. To znaczy, że ich wiek i ogólny stan zdrowia, wszystkie te nieszczęsne „choroby współtowarzyszące” nie mają znaczenia – byli skazani na ciężkie przechodzenie zakażenia SARS-CoV-2 przez swój własny DNA. I nie mogli o tym wiedzieć. Im więcej zakażonych, tym więcej będzie w szpitalach takich przypadków. Młodych, zdrowych ludzi, którzy się już nie wykaraskają. Dlatego zakażenia trzeba powstrzymywać. Dlatego trzeba powstrzymywać tę epidemię, a nie słuchać przedziwnych internetowych proroków wolności od masek, dystansu społecznego i zdrowego rozsądku.Współautorem wspomnianego artykułu naukowego (wśród niemal 150 innych autorów!) jest konsorcjum „COVID Human Genetic Effort” . Ma ono na swym pokładzie już ponad 200 zespołów badawczych, w tym z Polski (Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie, laboratorium Zakładu Biofizyki Molekularnej UAM i poznański naukowy start-up MNM Diagnostics). Mam to szczęście, że porozmawiałam już na początku sierpnia, wtedy, gdy to międzynarodowe konsorcjum dopiero „wychodziło z bloków”, z osobą, która była bardzo w jego powstawanie ze strony polskiej zaangażowana. To dr Paula Dobosz z Katedry i Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych I Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, a jednocześnie dyrektor ds. Rozwoju Naukowego w MNM Diagnostics. Już wtedy, na początku sierpnia, wypowiadając się dla mojej strony popularyzującej naukę Naukovo.pl, dr Dobosz wspominała, że polscy lekarze ze szpitala MSWiA zauważyli klinicznie olbrzymią rolę interferonów, zwłaszcza pierwszego, w leczonych przez siebie ciężkich przypadkach COVID-19. Już wtedy była przekonana, że nie będziemy długo czekać, a rola tych białek się wyklaruje. I miała rację, bo prace konsorcjum „COVID Human Genetic Effort” idą w imponującym tempie.W ramach działań polskich nadal szukane są osoby, których materiał genetyczny jest potrzebny do dalszych badań. Chodzi o np. o osoby blisko spokrewnione genetycznie (czyli rodzice-dzieci, rodzeństwa naturalne etc.), gdzie w wyniku zakażenia SARS-CoV-2 była różna odpowiedź na wirusa, mimo potencjalnie wysokiego podobieństwa genetycznego. Choroba była np. u jednego brata bardzo poważna, a u drugiego – niemal bezobjawowa. Wszystkie informacje oraz możliwość zgłoszenia do programu znajdą państwo TUTAJ. Takich prac naukowych będzie się pojawiać więcej. Próbujemy zrozumieć działanie wirusa SARS-CoV-2 na konkretnych ludzi o konkretnym bagażu genetycznym, aby realnie zabezpieczyć tych najbardziej zagrożonych powikłaniami i śmiercią. Za pomocą szczepionki, jeśli powstanie, iraz tymi wszystkimi tak znienawidzonymi już dziś metodami zachowania dystansu społecznego – jeśli szczepionki nie będzie. Już widać, że sezon zimowy zapowiada się ciężko. A podawanie interferonu pacjentom w ciężkich przypadkach COVID-19 lub zagrożonych takim rozwojem sytuacji ze względu na niesione mutacje ma dziś silne umocowanie eksperymentalne. Kwestią pozostaje umocowanie go klinicznie. Podobnie problematyczna staje się surowica ozdrowieńców – trzeba będzie sprawdzać, czy nie ma w niej owych przeciwciał, które liczni chorzy wytwarzają przeciw własnemu interferonowi. Taka bowiem surowica czy wytwarzane z niej preparaty mogą być mniej pomocne. Okazuje się, że diagnostyka genetyczna może tu być niezbędnym uzupełnieniem w walce z pandemią, która szerzy się i zagraża życiu wbrew różnym opowieściom ludzi pozbawionych wiedzy lub stosownej edukacji.