Kawalec-Segond: Antydepresanty w terapii COVID-19 wieszwiecej

Czy stosowane od dawna antydepresanty okażą się skuteczne w walce z koronawirusem? Pół roku minęło, a tu nadal nie ma realnie nic leczącego COVID-19. Króluje terapia eksperymentalna i metaanalizy w poszukiwaniu cudownego leku radzącego sobie z koronawirusową infekcją i burzliwym stanem zapalnym, zakrzepicą i innymi objawami związanymi z tą zakaźną chorobą płuc. Czy najstarsze antydepresanty dają nadzieję na niższą śmiertelność związaną z zakażeniem SARS-CoV-2? A jeśli tak, to właściwie dlaczego to działa? Ponieważ na zupełnie nowy lek przeciwkowidowy dziś nie ma co liczyć, bo szybko to się łapie pchły, a nie opracowuje leki – pozostaje szukać wśród leków znanych ze skuteczności w innych chorobach. Czasem efekty uboczne obserwowane w jakichś terapiach, niekoniecznie korzystne – np. silne działanie przeciwzapalne jakiegoś leku nie mającego w swym zamyśle w ogóle wpływać na układ odporności – może się okazać niespodziewanie zbawienne. Gdy zatem pojawia się jakaś nowa choroba, wyciąga się, często z aptecznego lamusa, leki najprzedziwniejsze. Dlaczego zawsze podejmuje się takie poszukiwania? Leki te są bowiem sprawdzone pod kątem toksyczności, znane jest ich dopuszczalne dawkowanie, opisane są długofalowe efekty uboczne etc. Na ogół też są produkowane i dostępne, oraz – jako specyfiki „starodawne i staromodne” – często dość tanie. Teraz sztuką jest wykazać, że są wystarczająco skuteczne w nowym wskazaniu. Bo tylko wtedy czas zainwestowany w „szperanie w lamusie” jest owocny. W kwestii dość powszechnie stosowanej i liczącej sobie dobre pół wieku tzw. grupy inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) niemieccy i, niezależnie, francuscy badacze dochodzą do przekonania, że „mamy to!” – czyli że te popularne antydepresanty (np. Prozac, jeden z preparatów fluoksetyny) będą działać przeciwwirusowo i przeciwzapalnie tak skutecznie, że aż ograniczą śmiertelność z powodu COVID-19. #wieszwiecej Polub nas Jak już o tym pisałam w toku tej epidemii wielokrotnie, pomysły na zastosowanie w terapii COVID-19 np. starego typu tanich leków przeciw nadkwasocie (famotydyny – czyli popularnego leku na zgagę, sprzedawanego w USA pod marką Pepcid) wynikały z obserwacji, że chińscy pacjenci zażywający ten lek ze względu na refluks radzili sobie lepiej w sytuacji zakażenia SARS-CoV-2.Nie jest też z kolei tajemnicą, że inna „perła z lamusa”, chlorokina, nie okazała się wunderwaffe, ani nieudany lek przeciw Eboli, remdesivir, nią nie jest. Aczkolwiek ten ostatni wykazał niedużą, ale jednak skuteczność w terapii terminalnego COVID-19 w wieloośrodkowych badaniach klinicznych, czego o chrolokinie powiedzieć się nie da. Toksyczne zaś są oba. Remdesivir zaś, przy nieimponującej skuteczności, cenę ma zaporową, więc jest po prostu niedostępny dla większość pacjentów w krajach dotkniętych dziś pandemią i tam, gdzie służba zdrowia nie jest „budżetowa” i publiczna, albo jest po prostu biedna. Dziś wirusolodzy, chemicy i immunolodzy z Uniwersytetu w Würtzburgu pod kierunkiem Jochena Bodema twierdzą, że enfant terrible obecnej pandemii, wirus SARS-CoV-2 w badaniach in vitro jest poważnie hamowany przez fluoksetynę, czyli prosto rzekłszy, antydepresant Prozac. W swojej nieopublikowanej jeszcze oficjalnie pracy naukowej, z którą można się zapoznać na serwerze preprintowym BioRxiv, pokazują oni w „szybkich”, tzw. skreeningowych eksperymentach na komórkach zakażanych wirusami, jak fluoksetyna hamuje namnażanie wirusa SARS-CoV-2 i produkcję jego białek, czyli aktywność jego genów. Co więcej, ten sam lek przeciwdepresyjny w podobnych doświadczeniach nie wpływał na aktywność w komórkach wirusów: wścieklizny, RSV (zakażenia układu oddechowego u dzieci), Herpesvirus 8 czy Herpes simplex 1 powodującego opryszczkę. Oznacza to, że – i to zaskakuje – w jakiś cudowny sposób wpływ fluoksetyny na SARS-CoV-2 jest specyficzny.Fluoksetyna znacząco hamowała SARS-CoV-2 przy stężeniu 0,8 µg/ml, osiąganym w surowicy pacjenta w czasie terapii depresji. Stężenie zaś leku, przy którym osiągany jest jego efekt połowicznej skuteczności (tzw. EC50), określono na 2,5 ng/ml, czyli bardzo niskie, świadczące o wybiórczym działaniu antywirusowym leku. Jednak, jak zauważają przytomnie sami autorzy pracy, jest mało prawdopodobne, aby za ten efekt „wyhamowywania wirusa” odpowiadało to działanie, które lek spełnia lecząc nas z depresji. Czyli bezpośrednie blokowanie transportera wychwytu zwrotnego serotoniny. Najpierw może zatem, jak fluokseryna i inne leki z grupy SSRI (np. paroksetyna czy escytalopram, zastosowane też w powyższym badaniu) działają w przypadku depresji. Depresja jest łączona z brakiem stymulacji pomiędzy komórkami nerwowymi, gdzie neuroprzekaźnikiem jest np. serotonina. Stymulację owych komórek można zwiększyć, hamując naturalny proces „recyklingu” serotoniny. Bo gdy zrobi, co ma zrobić w synapsie (czyli przekaże pobudzenie nerwowe z zakończeń jednego neuronu na zakończenia drugiego), komórki nerwowe wychwytują bezcenny przekaźnik z synapsy i pakują go ponownie do swego wnętrza, a pobudzenie ustaje. To jest ów tajemniczy wychwyt zwrotny, który leki SSRI hamują. Skoro serotonina niezrecyklingowana nadal będzie w synapsie, pobudzenie będzie trwać, a objawy depresji się zmniejszą.A ponieważ ani działająca identycznie co fluoksetyna w kwestii „recyklingu” serotoniny paroksetyna, ani escytalopram nie wpływały w würtzburskich eksperymentach na replikację wirusa SARS-CoV-2, to można założyć, że przypuszczalnie fluoksetyna celuje bezpośrednio w wirusa. Autorzy badania widzą – po stosownych jak najszybszych badaniach klinicznych – rolę dla fluoksetyny w kontroli COVID-19 u pacjentów z grup wysokiego ryzyka. I tu w sukurs przychodzą im badania francuskie z Uniwersytetu Paryskiego oraz INSERM (Narodowy Instytut Badań Zdrowia i Medycyny), prowadzone pod kierunkiem Nicolasa Hoertela. Podobnie jak wyżej opisane badania niemieckie, nadal oczekujące na pozytywne recenzje umożliwiające publikację, a dostępne teraz na serwerze preprintowym medRxiv. Polegały one na zbiorczej, opartej o obserwacje post fatum, metaanalizie klinicznych skutków podawania różnych leków towarzyszących podczas terapii COVID-19. Nie jest bowiem tajemnicą, że osoby zapadające symptomatycznie czy zwłaszcza ciężko na tę infekcję mają na ogół tzw. schorzenia towarzyszące. Muszą zatem nadal brać, już podczas hospitalizacji z powodu COVID-19, różne leki.Zanalizowano zatem 7345 dorosłych pacjentów hospitalizowanych z infekcją SARS-COV-2 na terenie Francji, wyliczając dla tych pacjentów – podzielonych na grupy ze względu na otrzymywane leki – ryzyko intubacji i zgonu. Pacjentów, którzy podczas hospitalizacji otrzymywali leki z grupy SSRI (głównie preparaty fluoksetyny) było 460. Okazało się, po uwzględnieniu czynnika różnicy wieku (średnia wieku leczonych SSRI wynosiła ok. 75 lat, a nieleczonych tymi specyfikami – niemal 57 lat), że leki przeciwdepresyjne nawet o ponad 40 proc. obniżały ryzyko intubacji i zgonu osoby zakażonej SARS-CoV-2. Aktywna okazała się zwłaszcza fluoksetyna. W tej metaanalizie uwzględniano znane już z innych badań czynniki ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19, poza podeszłym wiekiem także palenie papierosów, otyłość czy inne choroby towarzyszące. Co ciekawe, fluoksetyna – wg tego badania szukającego korelacji pomiędzy lekiem „z innej beczki” niż przeciwwirusowe a skutkiem klinicznym dla przebiegu COVID-19 – działa jedynie wtedy, gdy była podawana podczas zakażenia. Wcześniejsze, przedszpitalne, nawet długotrwałe branie tego leku przez pacjentów nie wpływało „ochronnie”. Co znów sugeruje, że jest to raczej bezpośrednie działanie na wirusa i/lub układ odporności „w akcji”, nie zaś jakieś tajemnicze „uodparnianie” organizmu a priori. Jak na moje wyczucie sporo już tych danych, wszak niezależnie zdobytych. Zatem warto podjąć kontrolowane badania kliniczne nad skutecznością terapeutyczną niektórych antydepresantów w walce o życie pacjentów z COVID-19.