Neandertalskie dziedzictwo i COVID-19

O naszych nadal mało znanych i jakże mylnie do niedawna postrzeganych „ojcach mniejszych” Neandertalczykach pisałam na tych łamach już nieraz. Każdy z nas ma w swym DNA jakieś 5 proc. ich DNA. Dziś badania uczonych z Niemiec, Szwecji i Japonii pokazują, że DNA Neandertalczyka możemy zawdzięczać zwiększone ryzyko ciężkiego przechorowania COVID-19.

Gdy spojrzeć na zmasowany „negacjonizm pandemiczny”, mamy z COVID-19 jeden problem. Nie chce on zabijać jak dżuma. Ofiary wybiera, kierując się nie tylko takimi oczywistościami, jak wiek powyżej 70 lat, ale i mapą świata. A może raczej – mapy rozmieszczenia ludzkich etnosów.

Gdy choroba zakaźna wybiera swoje ofiary, a powstrzymywanie pandemii wymaga zamrażania właściwie całej gospodarki i zamykania wszystkich ludzi w domach, dochodzi do społecznego wrzenia. Pomińmy, że niemądrze jest uważać się za nieśmiertelnego. Byłoby jednak miło, gdyby nauka udzieliła jakichś sensownych odpowiedzi na temat prawideł wyboru ofiary stosowanych przez SARS-CoV-2.

To, że istnieją genetyczne predyspozycje do chorób zakaźnych, to ani nowość, ani teza dyskusyjna. Jest jasnym, że nic nas, gatunku ludzkiego, tak genetycznie nie oszlifowało, jak malaria, że istnieją genetyczne predyspozycje uwrażliwiające na trąd etc. Jest też jasnym, że gdyby jakiś gen czy po prostu dłuższy lub krótszy odcinek DNA o określonej sekwencji zawarty w naszym genomie sprawiał wyłącznie, że jesteśmy podatniejsi na grypę, odrę lub polio, to sama ewolucja, a dokładnie selekcja naturalna, zadbałaby o to, aby taka sekwencja występowała w populacji jak najrzadziej. Chorzy ludzie bowiem na ogół mają mniej potomstwa i jest ono mniej zdrowe.

Takie odcinki DNA trwają w populacji przez tysiąclecia, bo są w konkretnych ludzkich sytuacjach warunkowanych genetycznie jakoś korzystne, a w innych – niekorzystne. Do wyobrażenia sobie jest nawet i takie genetyczne dziedzictwo, które predysponując nas do pełnoobjawowego ciężkiego przechorowania COVID-19 lub utraty życia w wyniku tej choroby, a zostało wyselekcjonowane dawno temu, jako chroniące naszych przodków wydajnie przed malarią.

Jak się to bada? Istnieją metody masowego porównywania sekwencji genomu ludzkiego, pozwalające wykryć wszystkie miejsca, gdzie występuje tzw. zmienność.

Najłatwiej jest śledzić zmienność wynikłą ze zmiany jednej cegiełki budującej DNA na inną. DNA zbudowany jest z czterech typów takich cegiełek, oznaczanych jako A, G, C, T. Teraz wyobraźmy sobie sekwencję:

Gdy zajdzie w niej pojedyncza mutacja, może ona przybrać np. taki wygląd:

To może wystarczyć, by cały gen, w którym ta sekwencja się znajduje, przestał prawidłowo działać, np. kodować konkretne białko. Takie zjawisko nazywamy polimorfizmem sekwencji, to znaczy że każdy konkretny odcinek DNA może u Kowalskiego mieć pewną sekwencję, a u Nowaka – nieco inną. I to się daje porównywać oraz wyciągać wnioski, o ile Kowalski i Nowak różnią się czymś poza tym (np. sposobem przechorowania COVID-19). Wtedy nauka próbuje zbadać ewentualne korelacje między różnymi sekwencjami DNA Kowalskiego i Nowaka a ich cechami.

Wiadomo, nie każda korelacja oznacza związek przyczynowo-skutkowy. Warto jednak poszukiwać korelacji. W kwestii COVID-19 ostatnie miesiące dostarczyły ich setek, niektóre były ważne (np. dodatnia korelacja choroby z wiekiem i płcią męską, ujemna korelacja z astmą) inne były humbugami (ujemna korelacja z paleniem papierosów). Korelowanie konkretnych sekwencji genetycznych z konkretnym stopniem wrażliwości na COVID-19 ma większy sens niż jakiekolwiek inne, bo to geny leżą u podłoża tego, jak wyglądamy, jak się zachowujemy i jaki jest stan naszego zdrowia. Badanie sekwencji genów w porównaniu z badaniem objawów zdrowotnych jest jak jedzenie czekoladek zamiast oglądania bombonierki.

Badania zmienności pojedynczych genów pozwalały już dawniej znajdować warianty korelujące z ciężkim przebiegiem grypy albo wrażliwością na określone jej wirusy etc. Zwłaszcza wśród genów kodujących istotne elementy działania układu odporności, jak np. tzw. antygen ludzkich leukocytów HLA – takie miejsce, gdzie doprawdy bardzo się jedni od drugich różnimy, co utrudnia dobieranie organów do przeszczepów.

Nie dziwi zatem, że jak grzyby po deszczu powstają dziś kolejne inicjatywy, a nawet międzynarodowe konsorcja badawcze, skupione na tym, by za pomocą metod szybkiej analizy sekwencji DNA ustalić, co jest genetycznie podobne u większości ciężko chorych na COVOD-19, a czego nie mają osoby bezobjawowe, a jednak zakażone. Ustalenie sekwencji predyspozycji pozwalałoby testować pod tym kątem ludzi genetycznie, i izolować selektywnie. Czyli „wyłączyć z życia” na niezbędny czas tych, którym naprawdę grozi śmierć lub bardzo ciężkie przechorowanie zakażenia SARS-CoV-2. Dla społeczeństwa jako całości i ekonomii może się to okazać mniej kosztowne.

Niemal od początku epidemii działa grupa badawcza „The Severe Covid-19 GWAS Group”; już w połowie czerwca opublikowała na łamach „New England Journal of Medicine” swoje wyniki. Przebadano sekwencję DNA 1980 pacjentów z włoskich i hiszpańskich szpitali, którzy mieli ostrą postać COVID-1 (wymagali intubacji i respiratora) oraz stosownych kontroli z tej samej populacji.

Ostatecznie w analizie, po wykluczeniu danych niepełnych etc. znalazło się 835 pacjentów i 1255 kontroli z epicentrum COVID-19 we Włoszech oraz 775 pacjentów i 950 kontroli z epicentrów hiszpańskich. Metaanaliza dotyczyła odkrytych 8 mln 582 tys. 968 pojedynczych miejsc różniących DNA genomów tych wszystkich ludzi – każdego z każdym (czyli tzw. SNP-ów). Te liczby podałam po to, by uzmysłowić ogrom zmienności miedzy nami – ludźmi w populacji europejskiej, a także ogrom pracy badawczej niezbędnej, aby coś z tego zrozumieć.

Ci badacze znaleźli jedno miejsce silnie korelujące z „kiepskimi” rokowaniami w przypadku zakażenia SARS-CoV-2 w tzw. krótkim ramieniu chromosomu 3. oraz inne, w długim ramieniu chromosomu 9. Na 9. kwestia była prosta – tam lokują się geny warunkujące grupy naszej krwi. O tym pisano już od dawna dużo, że osoby z grupą 0 mają najmniejsze, a osoby z grupą A największe ryzyko zachorowania. Przy czym na razie nie jest jasne, jaki związek przyczynowo-skutkowy tu realnie występuje. Ale co z tym chromosomem 3? Tajemniczo brzmią nazwy genów leżących tam, gdzie lokuje się nasza zmienność wobec ataku COVID-19: SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 i XCR1.

Powstała także i już pracuje oraz uzyskuje wstępne wyniki grupa o nazwie „The COVID-19 Host Genetics Initiative”. Jej gigantyczna i wciąż rosnąca baza danych uzyskana metodą GWAS (ang. Genome-wide association study), analizującą właśnie wspomniane wyżej zmiany na poziomie pojedynczego nukleotydu w sekwencji, służy dziś, w swej „surowej” formie, kolejnym badaczom, do czego przejdę za chwilę.

Baza jest gigantyczna dlatego, że łączy wiele istniejących baz zbierających sekwencje DNA i dane medyczne w jedną wielką współpracującą strukturę. I cóż w niej widać na ten czas? Wypływa ponownie krótkie ramię chromosomu 3., rzecz jest zatem raczej nie jedynie włosko-hiszpańska, jak można by się było obawiać.

Uczeni Hugo Zeberg i Svante Pääbo reprezentujący instytucje naukowe Niemiec (Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology), Szwecji i Japonii chyba znaleźli odpowiedź. Może jeszcze nie tę, jakie znaczenie biologiczne w sytuacji zakażenia SARS-CoV-2 mają wszystkie te wyżej wspomniane geny o trudnych nazwach, ale… skąd je mamy.

Geny ma się na ogół po przodkach. W tym wypadku sytuacja jest jednak szczególna: znalezione warianty genetyczne w tym regionie chromosomu 3. predestynujące do cięższego przebiegu COVID-19 mamy po – Nenadertalczyku. Na razie ta publikacja jeszcze czeka na recenzje, ale można się zapoznać z jej preprintem.

Te ok. 50 tys. par zasad DNA pochodzi zatem z tych czasów 50-30 tys. lat temu, kiedy nasz afrykański główny przodek Homo sapiens przemieszczał się przez Azję ku Europie, napotykając tam inne hominidy, w tym żyjące w Eurazji „od zawsze”, czyli kilkuset tysięcy lat Neandertalczyki. Z nimi krzyżował się skutecznie w układzie neandertalska samica z „afrykańskim” samcem (tylko taka krzyżówka dawała płodne potomstwo; prawdopodobnie zresztą wyłącznie męskie, nie niesiemy bowiem jako ludzie współcześnie ani mitochondrialnego DNA Neandertalczyków, dziedziczonego po matce i niemal nieobecnego w plemniku, ani neandertalskiego wariantu chromosomu Y).

Ów predestynujący do ciężkiego zakażenia SARS-CoV-2 neandertalski fragment DNA występuje u 30 proc. przebadanych dotychczas południowych Azjatów (zwłaszcza subkontynent indyjski jest po prostu „naładowany”’ tym neandertalskim haplotypem) oraz średnio u 8 proc. Europejczyków. W północnych Włoszech i Francji jest nieco częstszy. W Afryce subsaharyjskiej jest w zasadzie nieobecny. Podobnie brak go, co ciekawe, w Japonii i na chińskim wybrzeżu Morza Żółtego.

Skąd to wiemy? W latach 2008-12 był prowadzony wielki „1000 Genomes project” mając y na celu zbadanie ogólnej bioróżnorodności genetycznej ludzkiej populacji globalnie. Starał się on zobaczyć wszystkie możliwe „duże” genetyczne ludzkie warianty lokalne i etniczne. Tyle o danych DNA ludzi współczesnych. Neandertalski genom zaś został ostatecznie zsekwencjonowany w 2010 r. Wtedy jednym z dwóch najważniejszych autorów opisującej to publikacji był właśnie Svante Pääbo (a drugim David Reich z Harvard Medical School, niekwestionowany dziś największy specjalista od analizowania archaicznych populacji Eurazji i Ameryk za pomocą sekwencjonowania „kopalnego” DNA).

Jak już kiedyś pisałam, niesiemy w sobie neandertalskie dziedzictwo na dobre i na złe. Może lepiej o tym wiedzieć i w koronawirusowym kryzysie pomóc się zabezpieczyć przed zachorowaniem zwłaszcza tym, którzy zdają się nieść bardzo spory jego kawałek na chromosomie 3. W genach wszystko jest zapisane. Trzeba tylko umieć czytać i rozumieć ich język. Teraz z pewnością ruszą pełną parą badania genów w tym odcinku i znaczenia kodowanych przez nie białek w procesie chorobowym COVID-19.

#covid-19 #koronawirus #dna #neandertalczyk #badania