Milczący DNA dużo powie, jeśli mu zadać odpowiednie pytania. Choćby o raka

Genom. Miliardy par zasad DNA, a genów w tym tylko kilka procent. Reszta to z pozoru nieużywane bla, bla, bla, zapisane z czterech liter: A, G, C, T. Dziś kanadyjscy uczeni odcyfrowują w tym pozornym bełkocie tajemnice raka.

Nowotwory są na medycznym tapecie od ponad stulecia. Poznanie ich źródeł, bezpośrednich i pośrednich przyczyn, ich rozwoju i poszukiwanie sposobów na ich wyleczenie to gros aktywności medycyny w krajach rozwiniętych.

Ich rosnąca częstość – szacuje się, że za 50 lat nawet co 10. człowiek będzie miał nie tyle szansę, co pecha zapaść na jakiś nowotwór – stanowi gigantyczne wyzwanie epidemiologiczne, podobne w swym wymiarze, co oporność bakterii na wiele antybiotyków. Nowotwory również uodparniają się na stosowane leczenie, ewoluują, doskonalą się. Czy można to jakość powstrzymać?

Trzeba wiedzieć, że rak wynika z mutacji w DNA. Powstaje ze zbuntowanej pojedynczej komórki, która nabywając kolejnych i kolejnych mutacji, ostatecznie dokonuje trzech ewolucyjnych skoków.

Po pierwsze, zapomina, kim dokładnie jest – czyli np. była komórką niezdolną do ruchu, siedzącą grzecznie w tkance, ale nagle potrafi pełzać i iść (to ważne np. dla powstawania przerzutów). Na ogół traci pamięć swego wieku i we własnych oczach bardzo młodnieje, traci cechy dojrzałe, a staje się wielofunkcyjna. Tak jak komórki niezróżnicowane w żadną tkankę.

Po drugie, zaczyna mieć zdolność dzielenia się w nieskończoność – staje się nieśmiertelna. Normalnie komórki dzielą się tylko określoną liczbę razy, chyba że mamy do czynienia z komórkami macierzystymi, wiecznie młodymi i zdolnymi do podziałów.

Po trzecie wreszcie – mimo że zachodzą w niej tak drastyczne zmiany, gdy zaczyna stwarzać zagrożenie dla organizmu, nie podejmuje najlepszej dostępnej decyzji: o honorowym samobójstwie. To tzw. proces apoptozy, w który, o ile mechanizmy molekularne działają prawidłowo, wchodzą komórki uszkodzone, zmutowane, rozwojowo zbędne etc.

Kolejnym problemem w tej sytuacji jest zachowanie organizmu jako całości. Ponieważ te zmiany, mutacje zachodzą stopniowo, powoli, organizm się przyzwyczaja do obecności komórki buntowniczki. A potem do wyrosłego z niej przez kolejne podziały guza. Zamiast zatem skierować przeciw niej – jak przeciw przeszczepowi czy bakteryjnemu intruzowi – arsenał układu odporności, „stoi i czeka na rozwój sytuacji”. Gdy ta rozwija się w złym kierunku, później już jest nie do zatrzymania własnymi siłami organizmu.

Co więcej, organizm zaczyna traktować nowotwór jak nowy organ, a ten zaś zdolny jest wymusić, dzięki kolejnym mutacjom, aby organizm go dodatkowo ukrwił, odżywiał i dotleniał. Nowotwór osiąga sukces ewolucyjny, przewyższa w walce o byt zdrowe komórki organizmu, z których w istocie pochodzi.

Do tej pory uczeni w poszukiwaniu owych mutacji skupiali się na genach, czyli takich odcinkach naszego DNA, które wprost kodują jakiś produkt, później działający w naszym organizmie. Gros tych produktów to białka – życie jest wszak formą jego istnienia, jak uczono nas w szkole. Były to białka odpowiedzialne za odbieranie i przekazywanie sygnałów, np. urośnij, podziel się, reaguj na hormon etc.

Są też białka związane ze wspomnianą apoptozą czy specyficznością tkankową. Sekwencja owych białek, jak i wszelkich innych, jest zakodowana w DNA i daje się rozpoznać, dzięki specjalnym sygnałom w sekwencji DNA, gdzie gen się zaczyna, a gdzie kończy. Łącznie w naszym genomie jest nie więcej niż kilka procent genów. Reszta to tzw. milczący DNA, gdzie konkretne białka nie są zakodowane.

Właśnie tu kryją się tajemnice, które postanowili odcyfrować uczeni z Ontario Institute for Cancer Research pod kierunkiem dr. Jüri Reimanda. Postawili przed sobą zadanie zrobienia katalogu wszystkich mutacji skojarzonych z nowotworami w tymże właśnie milczącym DNA.

W tym celu wykorzystali znane już i dostępne sobie sekwencje całego genomu nowotworów aż 1844 pacjentów cierpiących na różne nowotwory.

I za pomocą wyszukanych metod statystycznych i opracowanych przez siebie metod analizy komputerowej (tzw. ActiveDriverWGS ) odnaleźli w owym – zdawałoby się, pozbawionym sensu genetycznym bełkocie – istotne dla nowotworzenia mutacje.

Bo genomy nowotworów sekwencjonuje się niezależnie od genomu konkretnego człowieka. „Łapie się” wtedy te mutacje, które istotnie odróżniają komórki chore od ich zdrowych sióstr.

Uczeni kanadyjscy poszukiwali w owych sekwencjach genomów nowotworu tzw. „modułów regulacji w cis” i zanalizowali ponad 120 tys. takich elementów sekwencji DNA. Co to takiego? O tym, czy gen kodujący białko ma być włączony i działać – co pozwala ostatecznie, na powstawanie tego białka – czy ma być wyłączony, zależy od tzw. elementów regulatorowych.

Część z nich to białka albo hormony sterydowe (czyli „elementy działające w trans”), które przyczepiają się do określonych sekwencji w DNA, co sprawia, że gen w najbliższym sąsiedztwie staje się „otwarty” i działa lub „zamknięty”.

Same sekwencje DNA dzięki temu, że DNA jest upakowany w jądrze komórki i przyjmuje różne przestrzenne struktury, tzw. konformacje, mogą być bliżej lub dalej od regulowanego przez siebie genu. W ten sposób patrząc, zamiast bla, bla, bla mamy w milczącym DNA sporo sekwencji regulatorowych – właśnie działających w tzw. cis.

Od ich sekwencji zależy, czy będą w stanie przyczepić jakieś regulatorowe białka czy hormony, a także czy będą w stanie się zbliżyć przestrzennie do regulowanej przez siebie sekwencji konkretnego genu. Skoro zaś ten gen sam jest zaangażowany potencjalnie w nowotworzenie, jasnym się staje, że i milczący DNA w sprawie raka wcale nie siedzi cicho. Wzmacnia lub osłabia – i to potężnie – aktywność konkretnych genów.

Naukowcy kanadyjscy namierzyli wśród owych zanalizowanych 120 tys. ok. 30 regionów regulatorowych istotnych dla nowotworzenia. Skoro istotne, można o nich myśleć, opracowując nowe metody diagnostyki nowotworów czy terapii tych chorób. Po to ich poszukiwano.

Jak uczeni sami twierdzą, to tylko wierzchołek góry lodowej. Potrzeba więcej metod pozwalających na analizę milczącego DNA, kryje się tam bowiem wiele niewykorzystanej mocy.

#rak #dna #mutacja #nowotwór #genom